Essai du vérapamil dans la rhinosinusite chronique

La rhinosinusite chronique (SRC) touche plus de 30 millions d'Américains, ce qui entraîne des dépenses de santé annuelles de 6,9 ​​à 9,9 milliards de dollars et des coûts de productivité de 12,8 milliards de dollars. La prévalence de la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux (CRSwNP) en Europe a été estimée à 2-4,3 % et serait similaire aux États-Unis. Les corticostéroïdes restent le pilier du traitement, bien que de nouvelles thérapies soient développées sur la base d'une compréhension évolutive des voies inflammatoires impliquées dans la pathogenèse de la maladie. La CRSwNP est caractérisée par la présence d'une muqueuse polypoïde oedémateuse et d'une inflammation principalement éosinophile. Des preuves récentes se sont concentrées sur la cellule épithéliale naso-sinusienne en tant que principal moteur de la réponse immunitaire dérégulée locale par la sécrétion de cytokines favorisant les lymphocytes T auxiliaires de type 2 (Th2). Bien que ces études suggèrent que les cellules épithéliales sont capables d'orchestrer une réponse immunitaire locale, les mécanismes responsables de la régulation de la sécrétion de cytokines sont mal compris et peuvent être influencés par la fonction d'efflux de la glycoprotéine P épithéliale (P-gp).

La P-gp est une protéine membranaire de 170 kiloDaltons qui appartient à la sous-famille B de la superfamille des transporteurs ABC (adenosine triphosphate(ATP)-binding cassette). La P-gp utilise l'hydrolyse de l'ATP pour transporter une large gamme de substrats à travers la membrane plasmique. Le transport médié par la P-gp a été observé dans la régulation de la sécrétion de cytokines dans les cellules T humaines ainsi que dans les cellules épithéliales nasosinusiennes impliquant un rôle immunomodulateur potentiel. Des études menées par notre groupe ont démontré que la P-gp est surexprimée dans la muqueuse des patients atteints d'endotypes de CRS biaisés Th2, y compris CRSwNP, et est capable de réguler la sécrétion de cytokines polarisantes Th2. Ensemble, ces résultats suggèrent que la P-gp participe à la régulation non canonique de la sécrétion de cytokines dans le CRSwNP et peut ainsi représenter une cible médicamenteuse.

Le chlorhydrate de vérapamil (HCl) a été l'un des premiers inhibiteurs de la P-gp à être identifié en 1982 et fonctionne également comme un inhibiteur calcique (CCB). Le vérapamil a depuis été classé comme un inhibiteur de la P-gp de première génération, car des molécules de 2e et 3e génération plus puissantes et sélectives ont ensuite été développées pour être utilisées comme sensibilisateurs de chimiothérapie. Plusieurs études, y compris celles de notre groupe, ont rapporté que le vérapamil est capable de moduler les réponses inflammatoires dans les lymphocytes T humains, les modèles animaux d'asthme et les polypes nasaux. À l'aide d'un modèle d'explantation organotypique, nous avons précédemment montré que le vérapamil a des effets similaires à la dexaméthasone dans sa capacité à abroger la sécrétion d'interleukine (IL) -5, d'IL-6 et de lymphopoïétine stromale thymique. Bien que le vérapamil soit cardioactif, il est considéré comme le médicament prophylactique de première ligne pour les céphalées en grappe et est généralement bien toléré par les patients par ailleurs en bonne santé.

À la lumière de nos études antérieures démontrant le rôle immunomodulateur de la P-gp dans la promotion de la sécrétion de cytokine Th2 dans la CRSwNP, nous avons émis l'hypothèse qu'une monothérapie à faible dose de vérapamil HCl serait sûre et efficace dans le traitement de la CRSwNP.