Ensaio de Verapamil em Rinossinusite Crônica

A rinossinusite crônica (RSC) afeta mais de 30 milhões de americanos, resultando em US$ 6,9 a US$ 9,9 bilhões em gastos anuais com saúde e US$ 12,8 bilhões em custos de produtividade. A prevalência de Rinossinusite Crônica com Pólipos Nasais (CRSwPN) na Europa foi estimada em 2-4,3% e acredita-se que seja semelhante nos Estados Unidos. Os corticosteróides continuam sendo a base do tratamento, embora novas terapias estejam sendo desenvolvidas com base em uma compreensão crescente das vias inflamatórias envolvidas na patogênese da doença. A RSCcPN é caracterizada pela presença de mucosa polipoide edematosa e inflamação predominantemente eosinofílica. Evidências recentes têm focado na célula epitelial nasossinusal como um condutor primário da resposta imune desregulada local através da secreção de citocinas promotoras de células T auxiliares tipo 2 (Th2). Embora esses estudos sugiram que as células epiteliais são capazes de orquestrar uma resposta imune local, os mecanismos responsáveis ​​pela regulação da secreção de citocinas são pouco compreendidos e podem ser influenciados pela função de efluxo da glicoproteína P epitelial (P-gp).

A P-gp é uma proteína de membrana de 170 kiloDalton que pertence à subfamília B da superfamília de transportadores de adenosina trifosfato (ATP)-binding cassette (ABC). A P-gp utiliza a hidrólise de ATP para transportar uma ampla gama de substratos através da membrana plasmática. O transporte mediado por P-gp foi observado na regulação da secreção de citocinas tanto em células T humanas quanto em células epiteliais nasossinusais, implicando um potencial papel imunomodulador. Estudos do nosso grupo demonstraram que a P-gp é superexpressa na mucosa de pacientes com endotipos de RSC assimétrica para Th2, incluindo CRSwNP, e é capaz de regular a secreção de citocinas polarizadoras de Th2. Juntos, esses achados sugerem que a P-gp participa da regulação não canônica da secreção de citocinas dentro do CRSwNP e pode, assim, representar um alvo drogável.

O cloridrato de verapamil (HCl) foi um dos primeiros inibidores da P-gp a ser identificado em 1982 e também funciona como um bloqueador dos canais de cálcio (CCB). Desde então, o verapamil foi classificado como um inibidor de P-gp de primeira geração, pois moléculas de 2ª e 3ª geração mais potentes e seletivas foram posteriormente desenvolvidas para uso como sensibilizadores de quimioterapia. Vários estudos, incluindo os do nosso grupo, relataram que o Verapamil é capaz de modular respostas inflamatórias em células T humanas, modelos animais de asma e pólipos nasais. Usando um modelo de explante organotípico, mostramos anteriormente que Verapamil tem efeitos semelhantes à dexametasona em sua capacidade de anular a secreção de interleucina (IL)-5, IL-6 e linfopoietina estromal tímica. Embora o verapamil seja cardioativo, é considerado o medicamento profilático de primeira linha para cefaléia em salvas e geralmente é bem tolerado por pacientes saudáveis.

À luz de nossos estudos anteriores demonstrando o papel imunomodulador da P-gp na promoção da secreção de citocinas de desvio Th2 na RSCcPN, levantamos a hipótese de que a monoterapia com dose baixa de Verapamil HCl seria segura e eficaz no tratamento da RSCcPN.