A verapamil vizsgálata krónikus orrnyálkahártya-gyulladásban

A krónikus rhinosinusitis (CRS) több mint 30 millió amerikait érint, ami 6,9-9,9 milliárd dollár éves egészségügyi kiadást és 12,8 milliárd dollár termelékenységi költséget jelent. Az orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitis (CRSwNP) prevalenciáját Európában 2-4,3%-ra becsülték, és hasonlónak tartják az Egyesült Államokban is. A kortikoszteroidok továbbra is a kezelés alappillérei maradnak, bár új terápiákat fejlesztenek ki a betegség patogenezisében szerepet játszó gyulladásos utak ismereteinek fejlődése alapján. A CRSwNP-t ödémás polipoid nyálkahártya jelenléte és túlnyomórészt eozinofil gyulladás jellemzi. A legújabb bizonyítékok a sinonasalis hámsejtekre összpontosítottak, mint a 2-es típusú helper T-sejt (Th2) szekrécióján keresztül, amely elősegíti a citokinek szabályozását. Míg ezek a vizsgálatok azt sugallják, hogy az epiteliális sejtek képesek helyi immunválasz megszervezésére, a citokinszekréció szabályozásáért felelős mechanizmusok kevéssé ismertek, és ezeket befolyásolhatja az epiteliális P-glikoprotein (P-gp) kiáramlási funkciója.

A P-gp egy 170 kilodaltonos membránfehérje, amely az adenozin-trifoszfát (ATP)-kötő kazetta (ABC) transzporter szupercsalád B alcsaládjába tartozik. A P-gp ATP hidrolízist használ a szubsztrátok széles körének szállítására a plazmamembránon keresztül. P-gp által közvetített transzportot figyeltek meg a citokinszekréció szabályozásában mind a humán T-sejtekben, mind a szinonasalis epiteliális sejtekben, ami potenciális immunmodulátor szerepet játszik. Munkacsoportunk vizsgálatai kimutatták, hogy a P-gp túlzottan expresszálódik a Th2 torzított CRS endotípusokkal, köztük a CRSwNP-vel rendelkező betegek nyálkahártyájában, és képes szabályozni a Th2 polarizáló citokinek szekrécióját. Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy a P-gp részt vesz a CRSwNP-n belüli citokinszekréció nem kanonikus szabályozásában, és ezáltal gyógyszeres célpontot jelenthet.

A verapamil-hidroklorid (HCl) volt az egyik első P-gp inhibitor, amelyet 1982-ben azonosítottak, és kalciumcsatorna-blokkolóként (CCB) is működik. A verapamilt azóta az első generációs P-gp inhibitorok közé sorolták, mivel ezt követően erősebb és szelektívebb 2. és 3. generációs molekulákat fejlesztettek ki kemoterápiás szenzibilizátorként való felhasználásra. Számos tanulmány, köztük a mi csoportunk által végzett tanulmányok arról számoltak be, hogy a Verapamil képes módosítani a gyulladásos válaszokat az emberi T-sejtekben, az asztma állatmodelljeiben és az orrpolipokban. Organotipikus explantációs modell segítségével korábban kimutattuk, hogy a verapamil a dexametazonhoz hasonló hatást fejt ki az interleukin(IL)-5, IL-6 és a thymus stromális limfopoietin szekréciójának megszüntetésében. Míg a verapamil kardioaktív, a cluster fejfájás első vonalbeli profilaktikus gyógyszerének tekintik, és az egyébként egészséges betegek általában jól tolerálják.

Korábbi tanulmányaink fényében, amelyek a P-gp immunmoduláló szerepét bizonyították a Th2 torzító citokinszekréció elősegítésében CRSwNP-ben, feltételeztük, hogy az alacsony dózisú Verapamil HCl monoterápia biztonságos és hatékony lenne a CRSwNP kezelésében.