Испытание верапамила при хроническом риносинусите

Хронический риносинусит (CRS) поражает более 30 миллионов американцев, что приводит к ежегодным расходам на здравоохранение в размере от 6,9 до 9,9 миллиардов долларов и затратам на производительность в размере 12,8 миллиардов долларов. Распространенность хронического риносинусита с полипами носа (CRSwNP) в Европе оценивается в 2-4,3% и считается аналогичной в Соединенных Штатах. Кортикостероиды остаются основой лечения, хотя разрабатываются новые методы лечения, основанные на развивающемся понимании воспалительных путей, участвующих в патогенезе заболевания. CRSwNP характеризуется наличием отечной полипоидной слизистой оболочки и преимущественно эозинофильным воспалением. Недавние данные были сосредоточены на синоназальных эпителиальных клетках как на основной движущей силе местного нерегулируемого иммунного ответа посредством секреции хелперных Т-клеток 2 типа (Th2), стимулирующих цитокины. Хотя эти исследования показывают, что эпителиальные клетки способны управлять локальным иммунным ответом, механизмы, ответственные за регуляцию секреции цитокинов, плохо изучены, и на них может влиять функция оттока эпителиального P-гликопротеина (P-gp).

P-gp представляет собой мембранный белок массой 170 кДа, который принадлежит к подсемейству B надсемейства переносчиков аденозинтрифосфата (АТФ)-связывающей кассеты (ABC). P-gp использует гидролиз АТФ для транспорта широкого спектра субстратов через плазматическую мембрану. Опосредованный P-gp транспорт наблюдался в регуляции секреции цитокинов как в Т-клетках человека, так и в эпителиальных клетках носовых пазух, выполняя потенциальную иммуномодулирующую роль. Исследования, проведенные нашей группой, показали, что P-gp сверхэкспрессируется в слизистой оболочке пациентов с Th2-асимметричными эндотипами CRS, включая CRSwNP, и способен регулировать секрецию Th2-поляризующих цитокинов. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что P-gp участвует в неканонической регуляции секреции цитокинов в CRSwNP и, таким образом, может представлять собой мишень для лекарств.

Верапамила гидрохлорид (HCl) был одним из первых ингибиторов P-gp, который был идентифицирован в 1982 году, а также действует как блокатор кальциевых каналов (CCB). С тех пор верапамил был классифицирован как ингибитор P-gp первого поколения, поскольку впоследствии были разработаны более мощные и селективные молекулы 2-го и 3-го поколения для использования в качестве сенсибилизаторов химиотерапии. Несколько исследований, в том числе проведенных нашей группой, показали, что верапамил способен модулировать воспалительные реакции в человеческих Т-клетках, животных моделях астмы и полипах носа. Используя модель органотипического эксплантата, мы ранее показали, что верапамил оказывает сходное с дексаметазоном действие в отношении его способности аннулировать секрецию интерлейкина (ИЛ)-5, ИЛ-6 и тимического стромального лимфопоэтина. Хотя верапамил оказывает кардиоактивное действие, он считается препаратом первой линии для профилактики кластерной головной боли и обычно хорошо переносится здоровыми пациентами.

В свете наших предыдущих исследований, демонстрирующих иммуномодулирующую роль P-gp в стимулировании секреции цитокинов, искажающих Th2, при CRSwNP, мы предположили, что монотерапия низкими дозами верапамила HCl будет безопасной и эффективной при лечении CRSwNP.