Versuch mit Verapamil bei chronischer Rhinosinusitis

Chronische Rhinosinusitis (CRS) betrifft mehr als 30 Millionen Amerikaner, was zu jährlichen Gesundheitsausgaben von 6,9 bis 9,9 Milliarden US-Dollar und Produktivitätskosten von 12,8 Milliarden US-Dollar führt. Die Prävalenz der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) wird in Europa auf 2-4,3 % geschätzt und in den Vereinigten Staaten als ähnlich angesehen. Kortikosteroide bleiben die Hauptstütze der Behandlung, obwohl neuartige Therapien entwickelt werden, die auf einem sich entwickelnden Verständnis der an der Pathogenese der Krankheit beteiligten Entzündungswege basieren. CRSwNP ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein einer ödematösen polypösen Schleimhaut und einer überwiegend eosinophilen Entzündung. Jüngste Erkenntnisse haben sich auf die sinonasale Epithelzelle als primären Treiber der lokalen dysregulierten Immunantwort durch die Sekretion von Typ-2-Helfer-T-Zellen (Th2) konzentriert, die Zytokine fördern. Während diese Studien darauf hindeuten, dass Epithelzellen in der Lage sind, eine lokale Immunantwort zu orchestrieren, sind die Mechanismen, die für die Regulierung der Zytokinsekretion verantwortlich sind, kaum bekannt und können durch die Efflux-Funktion von epithelialem P-Glykoprotein (P-gp) beeinflusst werden.

P-gp ist ein 170-KiloDalton-Membranprotein, das zur Unterfamilie B der Adenosintriphosphat(ATP)-bindenden Kassetten(ABC)-Transporter-Superfamilie gehört. P-gp nutzt die ATP-Hydrolyse, um eine Vielzahl von Substraten durch die Plasmamembran zu transportieren. P-gp-vermittelter Transport wurde bei der Regulierung der Zytokinsekretion sowohl in menschlichen T-Zellen als auch in sinonasalen Epithelzellen beobachtet, was eine potenzielle immunmodulatorische Rolle impliziert. Studien unserer Gruppe haben gezeigt, dass P-gp in der Schleimhaut von Patienten mit Th2-schiefen CRS-Endtypen, einschließlich CRSwNP, überexprimiert wird und in der Lage ist, die Sekretion von Th2-polarisierenden Zytokinen zu regulieren. Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass P-gp an der nicht-kanonischen Regulation der Zytokin-Sekretion innerhalb von CRSwNP beteiligt ist und dadurch ein arzneimittelfähiges Ziel darstellen könnte.

Verapamilhydrochlorid (HCl) war einer der ersten Inhibitoren von P-gp, der 1982 identifiziert wurde, und fungiert auch als Calciumkanalblocker (CCB). Verapamil wurde seitdem als P-gp-Hemmer der ersten Generation eingestuft, da nachfolgend wirksamere und selektivere Moleküle der zweiten und dritten Generation zur Verwendung als Chemotherapie-Sensibilisatoren entwickelt wurden. Mehrere Studien, einschließlich derer unserer Gruppe, haben berichtet, dass Verapamil in der Lage ist, Entzündungsreaktionen in menschlichen T-Zellen, Asthma-Tiermodellen und Nasenpolypen zu modulieren. Unter Verwendung eines organotypischen Explantatmodells haben wir zuvor gezeigt, dass Verapamil ähnliche Wirkungen wie Dexamethason in seiner Fähigkeit hat, die Sekretion von Interleukin (IL)-5, IL-6 und thymischem stromalem Lymphopoietin aufzuheben. Während Verapamil kardioaktiv ist, gilt es als prophylaktisches Medikament der ersten Wahl bei Cluster-Kopfschmerz und wird von ansonsten gesunden Patienten in der Regel gut vertragen.

Angesichts unserer früheren Studien, die die immunmodulatorische Rolle von P-gp bei der Förderung der Th2-verzerrenden Zytokinsekretion bei CRSwNP zeigten, stellten wir die Hypothese auf, dass eine niedrig dosierte Verapamil-HCl-Monotherapie bei der Behandlung von CRSwNP sicher und wirksam wäre.