Zkouška verapamilu u chronické rinosinusitidy

Chronická rinosinusitida (CRS) postihuje více než 30 milionů Američanů, což má za následek roční výdaje na zdravotní péči ve výši 6,9 až 9,9 miliardy USD a náklady na produktivitu ve výši 12,8 miliardy USD. Prevalence chronické rinosinusitidy s nosními polypy (CRSwNP) v Evropě se odhaduje na 2–4,3 % a předpokládá se, že je podobná ve Spojených státech. Kortikosteroidy zůstávají základem léčby, i když se vyvíjejí nové terapie založené na vyvíjejícím se porozumění zánětlivým cestám zapojeným do patogeneze onemocnění. CRSwNP je charakterizován přítomností edematózní polypoidní sliznice a převážně eozinofilním zánětem. Nedávné důkazy se zaměřily na sinonazální epiteliální buňku jako primární hnací sílu lokální dysregulované imunitní odpovědi prostřednictvím sekrece cytokinů podporujících pomocné T-buňky typu 2 (Th2). I když tyto studie naznačují, že epiteliální buňky jsou schopné zorganizovat lokální imunitní odpověď, mechanismy odpovědné za regulaci sekrece cytokinů jsou špatně pochopeny a mohou být ovlivněny efluxní funkcí epiteliálního P-glykoproteinu (P-gp).

P-gp je 170 kiloDaltonový membránový protein, který patří do podrodiny B superrodiny transportérů adenosintrifosfát (ATP)-binding cassette (ABC). P-gp využívá hydrolýzu ATP k transportu široké škály substrátů přes plazmatickou membránu. Transport zprostředkovaný P-gp byl pozorován při regulaci sekrece cytokinů jak v lidských T-buňkách, tak i v sinonazálních epiteliálních buňkách, což implikuje potenciální imunomodulační roli. Studie naší skupiny prokázaly, že P-gp je nadměrně exprimován ve sliznici pacientů s Th2 zkreslenými endotypy CRS včetně CRSwNP a je schopen regulovat sekreci Th2 polarizujících cytokinů. Tyto nálezy společně naznačují, že P-gp se účastní nekanonické regulace sekrece cytokinů v rámci CRSwNP a může tak představovat lékový cíl.

Verapamil hydrochlorid (HCl) byl jedním z prvních inhibitorů P-gp, které byly identifikovány v roce 1982 a také funguje jako blokátor vápníkových kanálů (CCB). Verapamil byl od té doby kategorizován jako inhibitor P-gp první generace jako účinnější a selektivnější molekuly 2. a 3. generace, které byly následně vyvinuty pro použití jako senzibilizátory chemoterapie. Několik studií, včetně studií naší skupiny, uvádí, že verapamil je schopen modulovat zánětlivé reakce u lidských T-buněk, zvířecích modelů astmatu a nosních polypů. Pomocí modelu organotypického explantátu jsme dříve ukázali, že Verapamil má podobné účinky jako dexamethason ve své schopnosti zrušit sekreci interleukinu (IL)-5, IL-6 a thymického stromálního lymfopoetinu. I když je Verapamil kardioaktivní, je považován za profylaktikum první volby při klastrové bolesti hlavy a je obvykle dobře tolerován jinak zdravými pacienty.

Ve světle našich předchozích studií demonstrujících imunomodulační roli P-gp při podpoře sekrece cytokinů ovlivňujících Th2 u CRSwNP jsme předpokládali, že monoterapie verapamilem HCl s nízkou dávkou by byla bezpečná a účinná při léčbě CRSwNP.