Ensayo de verapamilo en rinosinusitis crónica

La rinosinusitis crónica (CRS, por sus siglas en inglés) afecta a más de 30 millones de estadounidenses, lo que genera entre $6,9 y $9,9 mil millones en gastos anuales de atención médica y $12,8 mil millones en costos de productividad. Se ha estimado que la prevalencia de la rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) en Europa es del 2 al 4,3 % y se cree que es similar en los Estados Unidos. Los corticosteroides siguen siendo el pilar del tratamiento, aunque se están desarrollando nuevas terapias basadas en una comprensión en evolución de las vías inflamatorias involucradas en la patogénesis de la enfermedad. La CRSwNP se caracteriza por la presencia de mucosa polipoide edematosa e inflamación predominantemente eosinofílica. La evidencia reciente se ha centrado en la célula epitelial sinonasal como un impulsor principal de la respuesta inmunitaria desregulada local a través de la secreción de citocinas promotoras de células T colaboradoras de tipo 2 (Th2). Si bien estos estudios sugieren que las células epiteliales son capaces de orquestar una respuesta inmunitaria local, los mecanismos responsables de regular la secreción de citoquinas no se conocen bien y pueden estar influenciados por la función de salida de la glicoproteína P epitelial (P-gp).

La P-gp es una proteína de membrana de 170 kiloDalton que pertenece a la subfamilia B de la superfamilia de transportadores de cassette de unión a adenosina trifosfato (ATP) (ATP). P-gp utiliza la hidrólisis de ATP para transportar una amplia gama de sustratos a través de la membrana plasmática. El transporte mediado por P-gp se ha observado en la regulación de la secreción de citocinas tanto en células T humanas como en células epiteliales sinonasales, lo que implica un papel inmunomodulador potencial. Los estudios realizados por nuestro grupo han demostrado que la P-gp se sobreexpresa en la mucosa de pacientes con endotipos de CRS sesgados Th2, incluido CRSwNP, y es capaz de regular la secreción de citoquinas polarizadoras Th2. Juntos, estos hallazgos sugieren que la P-gp participa en la regulación no canónica de la secreción de citoquinas dentro de CRSwNP y, por lo tanto, puede representar un objetivo farmacológico.

El clorhidrato de verapamilo (HCl) fue uno de los primeros inhibidores de la P-gp que se identificó en 1982 y también funciona como un bloqueador de los canales de calcio (CCB). Desde entonces, el verapamilo se ha clasificado como un inhibidor de la P-gp de primera generación, ya que posteriormente se desarrollaron moléculas de segunda y tercera generación más potentes y selectivas para su uso como sensibilizadores de la quimioterapia. Varios estudios, incluidos los de nuestro grupo, han informado que Verapamilo es capaz de modular las respuestas inflamatorias en células T humanas, modelos animales de asma y pólipos nasales. Usando un modelo de explante organotípico, hemos demostrado previamente que el verapamilo tiene efectos similares a la dexametasona en su capacidad para anular la secreción de interleucina (IL)-5, IL-6 y linfopoyetina estromal tímica. Si bien el verapamilo es cardioactivo, se considera el fármaco profiláctico de primera línea para la cefalea en racimos y, por lo general, los pacientes sanos lo toleran bien.

A la luz de nuestros estudios previos que demuestran el papel inmunomodulador de P-gp en la promoción de la secreción de citocinas sesgadas Th2 en CRSwNP, planteamos la hipótesis de que la monoterapia con verapamilo HCl en dosis bajas sería segura y eficaz en el tratamiento de CRSwNP.