Prøve av Verapamil ved kronisk rhinosinusitt

Kronisk rhinosinusitt (CRS) påvirker mer enn 30 millioner amerikanere, noe som resulterer i $6,9 til $9,9 milliarder i årlige helseutgifter og $12,8 milliarder i produktivitetskostnader. Prevalensen av kronisk rhinosinusitt med nesepolypper (CRSwNP) i Europa har blitt estimert til å være 2-4,3 % og antas å være lik i USA. Kortikosteroider er fortsatt bærebjelken i behandlingen, selv om nye terapier utvikles basert på en utviklende forståelse av de inflammatoriske veiene involvert i sykdomspatogenese. CRSwNP er preget av tilstedeværelsen av ødematøs polypoid slimhinne og overveiende eosinofil betennelse. Nyere bevis har fokusert på den sinonasale epitelcellen som en primær driver for den lokale dysregulerte immunresponsen gjennom sekresjon av type 2-hjelper T-celle(Th2) som fremmer cytokiner. Selv om disse studiene antyder at epitelceller er i stand til å orkestrere en lokal immunrespons, er mekanismene som er ansvarlige for å regulere cytokinsekresjon dårlig forstått og kan påvirkes av utstrømningsfunksjonen til epitelial P-glykoprotein (P-gp).

P-gp er et 170 kiloDalton membranprotein som tilhører underfamilie B av adenosintrifosfat(ATP)-bindende kassett(ABC) transportør-superfamilien. P-gp bruker ATP-hydrolyse for å transportere et bredt spekter av substrater over plasmamembranen. P-gp-mediert transport har blitt observert i reguleringen av cytokinsekresjon i både humane T-celler så vel som sinonasale epitelceller som impliserer en potensiell immunmodulerende rolle. Studier fra vår gruppe har vist at P-gp er overuttrykt i slimhinnen til pasienter med Th2 skjeve CRS-endotyper inkludert CRSwNP og er i stand til å regulere sekresjonen av Th2-polariserende cytokiner. Sammen antyder disse funnene at P-gp deltar i den ikke-kanoniske reguleringen av cytokinsekresjon i CRSwNP og kan dermed representere et medisinerbart mål.

Verapamil Hydrochloride (HCl) var en av de første hemmere av P-gp som ble identifisert i 1982 og fungerer også som en kalsiumkanalblokker (CCB). Verapamil har siden blitt kategorisert som en førstegenerasjons P-gp-hemmer ettersom mer potente og selektive 2. og 3. generasjonsmolekyler senere ble utviklet for bruk som kjemoterapisensibilisatorer. Flere studier, inkludert de fra vår gruppe, har rapportert at Verapamil er i stand til å modulere inflammatoriske responser i humane T-celler, dyremodeller av astma og nesepolypper. Ved å bruke en organotypisk eksplantasjonsmodell har vi tidligere vist at Verapamil har lignende effekter som deksametason i sin evne til å oppheve utskillelsen av Interleukin(IL)-5, IL-6 og Thymic Stromal Lymphopoietin. Mens Verapamil er kardioaktivt, regnes det som førstelinjeprofylaktisk legemiddel for klasehodepine og tolereres vanligvis godt av ellers friske pasienter.

I lys av våre tidligere studier som viser den immunmodulerende rollen til P-gp i å fremme Th2 skjev cytokinsekresjon i CRSwNP, antok vi at lavdose Verapamil HCl monoterapi ville være trygg og effektiv i behandlingen av CRSwNP.