Försök med Verapamil vid kronisk rhinosinusit

Kronisk rhinosinusit (CRS) drabbar mer än 30 miljoner amerikaner, vilket resulterar i $6,9 till $9,9 miljarder i årliga sjukvårdskostnader och $12,8 miljarder i produktivitetskostnader. Prevalensen av kronisk rhinosinusit med näspolyper (CRSwNP) i Europa har uppskattats till 2-4,3 % och tros vara liknande i USA. Kortikosteroider förblir grundpelaren i behandlingen även om nya terapier utvecklas baserat på en växande förståelse för de inflammatoriska vägarna som är involverade i sjukdomspatogenes. CRSwNP kännetecknas av närvaron av ödematös polypoid slemhinna och övervägande eosinofil inflammation. Nya bevis har fokuserat på sinonasala epitelceller som en primär drivkraft för det lokala dysregulerade immunsvaret genom utsöndring av typ 2-hjälpar-T-cell(Th2)-främjande cytokiner. Även om dessa studier tyder på att epitelceller är kapabla att iscensätta ett lokalt immunsvar, är de mekanismer som är ansvariga för att reglera cytokinutsöndring dåligt förstådda och kan påverkas av utflödesfunktionen hos epitelial P-glykoprotein (P-gp).

P-gp är ett 170 kiloDalton membranprotein som tillhör underfamilj B i den adenosintrifosfat(ATP)-bindande kassett(ABC) transportörsuperfamiljen. P-gp använder ATP-hydrolys för att transportera ett brett spektrum av substrat över plasmamembranet. P-gp-medierad transport har observerats vid reglering av cytokinutsöndring i både humana T-celler såväl som sinonasala epitelceller, vilket innebär en potentiell immunmodulerande roll. Studier av vår grupp har visat att P-gp är överuttryckt i slemhinnan hos patienter med Th2 skeva CRS-endotyper inklusive CRSwNP och kan reglera utsöndringen av Th2-polariserande cytokiner. Tillsammans tyder dessa fynd på att P-gp deltar i den icke-kanoniska regleringen av cytokinutsöndring inom CRSwNP och kan därmed representera ett läkemedelsbart mål.

Verapamil Hydrochloride (HCl) var en av de första hämmarna av P-gp som identifierades 1982 och fungerar även som en kalciumkanalblockerare (CCB). Verapamil har sedan dess kategoriserats som en första generationens P-gp-hämmare eftersom mer potenta och selektiva andra och tredje generationens molekyler senare utvecklades för användning som kemoterapisensibilisatorer. Flera studier, inklusive de av vår grupp, har rapporterat att Verapamil kan modulera inflammatoriska svar i mänskliga T-celler, djurmodeller av astma och näspolyper. Med hjälp av en organotypisk explantationsmodell har vi tidigare visat att Verapamil har liknande effekter som dexametason i sin förmåga att upphäva utsöndring av interleukin(IL)-5, IL-6 och tymisk stromal lymfopoietin. Medan Verapamil är kardioaktivt anses det vara det första linjens profylaktiska läkemedel mot klusterhuvudvärk och tolereras vanligtvis väl av annars friska patienter.

I ljuset av våra tidigare studier som visar den immunmodulerande rollen av P-gp för att främja Th2 snedställd cytokinutsöndring i CRSwNP, antog vi att lågdos Verapamil HCl monoterapi skulle vara säker och effektiv vid behandling av CRSwNP.