老年心力衰竭患者口服亚硝酸盐 (ONTx+HF)

心力衰竭 (HF) 随着年龄的增长而流行，随着老年人口的增加，HF 的患病率正在稳步上升。 尽管年龄始终是 HF 发病率和 HF 预后不良的主要危险因素，但很少有 HF 试验专门关注衰老生理学作为疾病的关键决定因素，和/或相关靶向机制的效用以衰老为有益的治疗靶点。 一直以来，HF 试验倾向于主要关注心脏泵血功能障碍的中枢机制，尽管事实上 HF 结果与功能减退密切相关，而功能减退主要由疾病的外周表现介导，并且与衰老生理学特别相关。 HF 相关的骨骼肌肌病是 HF 的一种表现，它会降低身体机能，并且可能因肌肉减少症、血管硬化和衰老的其他方面而加剧，因此运动不耐受在老年 HF 人群中不成比例及其潜在的临床影响。 在一项试点调查中，研究人员将研究老年人（年龄≥70 岁），包括射血分数降低的心衰患者 (HFrEF) 和射血分数保留的心衰患者 (HFpEF) 以及年龄匹配的健康对照，以研究亚硝酸盐的益处治疗（除了既定的 HF 护理标准外）以改善身体机能。 在这项试点分析中，研究人员将重点关注每日亚硝酸盐补充剂对适度有氧（最大和次最大）和力量（最大、耐力和爆发力）指数以及潜在骨骼肌机制（骨骼肌线粒体性能、基因表达、和毛细现象）。

1 型骨骼肌肌细胞的萎缩与 HFrEF 和 HFpEF 相关。 对正常衰老的多项研究也证明了 2 型骨骼肌纤维的典型萎缩。 一直以来，老年人都受到累积性萎缩风险的影响，研究表明瘦体重减少以及内在骨骼肌无力、间质脂肪增加和炎症增加，以及相关的功能减退和疲劳。 虽然有氧运动和力量运动训练可用于改变这种与 HF 相关的肌肉模式，但在老年 HF 患者中仍然普遍存在去适应症，并且促进运动干预的努力通常被合并症（例如 关节炎、外周动脉疾病、糖尿病、抑郁症）、老年综合症（例如跌倒、虚弱、失禁、痴呆、睡眠不佳、营养不良、听觉和视力障碍），以及疼痛、焦虑和后勤限制。 即使是提供强有力的强化以确保必要的行为改变的主要运动训练试验也只会产生很差的运动依从性。 对于本质上改善 HF 骨骼肌性能的治疗，作为改善身体机能和减轻疾病本身的影响以及与疾病相关的虚弱和衰弱的重要手段，存在很高的概念基础。 这将有可能提高疗效和护理质量，并有可能减轻与总体 HF 管理相关的飞涨成本。

研究表明，硝酸盐疗法可增加骨骼肌线粒体中三磷酸腺苷 (ATP) 的合成，同时降低稳态运动期间的全身耗氧量。 我们自己的工作已经证明了 FDA-IND 批准的亚硝酸钠（10 毫克）胶囊的安全性和有效性，及其在上调年轻 HF 患者骨骼肌 SIRT3-AMP 通路方面的效用。 现在看来，将这些见解应用于老年 HF 患者并描述对亚硝酸盐治疗有反应的疾病和衰老机制似乎是非常合乎逻辑和恰当的。

总体目标：

1. 为了证明口服亚硝酸盐药丸为老年 HFrEF 和 HFpEF 患者提供骨骼肌生理益处：

   • 表明口服补充剂表现为血浆亚硝酸盐增加。
   • 表明增加的血浆亚硝酸盐与改善的骨骼肌（线粒体呼吸测量法）和血小板（Seahorse XF）代谢有关。
   • 证明新陈代谢的改善与骨骼肌合成代谢基因表达（纤连蛋白 III 型结构域蛋白 5 [FNDC5]、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 辅激活因子 [PGC1α]、Sirtuin 3）的变化以及分解代谢基因表达的降低有关（泛素、肌肉环指蛋白 [MuRF]、Atrogin1]）和炎症（肿瘤坏死因子 α [TNFα]、白细胞介素 1β (IL-1β)、白细胞介素 6 (IL-6)。

2. 为了证明使用口服硝酸盐药丸改善骨骼生理与老年 HFrEF 和 HFpEF 患者的临床指标改善相关：

   • 表明口服亚硝酸盐补充剂可提高工作效率，即减少相同工作强度所需的摄氧量 (VO2)。