Orális nitrit idősebb szívelégtelenségben szenvedő betegek számára (ONTx+HF)

A szívelégtelenség (HF) járványszerűen terjed az öregedéssel, és a szívelégtelenség prevalenciája folyamatosan növekszik, ahogy az idősebb felnőttek népessége bővül. Annak ellenére, hogy az életkor mindig kiemelkedik a szívelégtelenség előfordulásának és a rossz szívelégtelenség prognózisának vezető kockázati tényezőjeként, kevés szívfrekvencia-vizsgálat foglalkozik kifejezetten az öregedés fiziológiájával, mint a betegség kulcsfontosságú tényezőivel és/vagy a kapcsolódó célzási mechanizmusok hasznosságával. az öregedés, mint előnyös terápiás célpont. Következetesen a HF-vizsgálatok elsősorban a szívpumpa-diszfunkció központi mechanizmusaira összpontosítottak, annak ellenére, hogy a szívelégtelenség kimenetele erősen összefügg a funkcionális csökkenéssel, amelyet nagyrészt a betegség perifériás megnyilvánulásai közvetítenek, és amelyek különösen összefüggenek az öregedés fiziológiájával. A szívelégtelenséggel összefüggő vázizom-myopathia a szívelégtelenség olyan megnyilvánulása, amely csökkenti a fizikai funkciókat, és amelyet valószínűleg súlyosbít a szarkopénia, az érmerevedés és az öregedés egyéb vonatkozásai, így a testmozgás intoleranciája aránytalan az idősebb szívelégtelenség-populációk körében, valamint alattomos klinikai következményei. Egy kísérleti vizsgálat során a kutatók idősebb (70 év feletti) felnőtteket, köztük csökkent ejekciós frakcióval (HFrEF) és megőrzött ejekciós frakcióval (HFpEF) szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegeket, valamint életkoruknak megfelelő egészséges kontrollokat vizsgálnak, hogy tanulmányozzák a nitrit előnyeit. terápia (a szívelégtelenség kezelésében megállapított standardokon túl) a fizikai funkciók javítása érdekében. Ebben a kísérleti elemzésben a kutatók a napi nitrit-kiegészítők hasznosságára összpontosítanak a mérsékelt aerob (maximális és szubmaximális) és erő (maximális, állóképesség és erő) indexekre, valamint a mögöttes vázizom-mechanizmusokra (vázizomzat mitokondriális teljesítménye, génexpresszió, és kapilláris).

Az 1-es típusú vázizom myocyták atrófiája a HFrEF-hez és a HFpEF-hez kapcsolódik. A normál öregedéssel kapcsolatos több tanulmány is kimutatta a 2-es típusú vázizomrostok tipikus sorvadását. Következetesen az idősebb felnőtteket veszélyezteti a halmozott atrófia kockázata, és a tanulmányok sovány testtömeg-csökkenést, valamint a vázizomzat belső gyengülését, megnövekedett intersticiális zsírszövetet és fokozott gyulladást mutatnak ki, amihez funkcionális csökkenés és fáradtság társul. Míg az aerob és erősítő edzések felhasználhatók az ilyen szívelégtelenséggel kapcsolatos izommintázatok módosítására, a dekondicionálás továbbra is elterjedt az idősebb szívelégtelenségben szenvedő betegek körében, és a gyakorlati beavatkozások elősegítésére irányuló erőfeszítéseket általában összezavarják a komorbiditások (pl. ízületi gyulladás, perifériás artériás betegség, cukorbetegség, depresszió), geriátriai szindrómák (pl. esések, gyengeség, inkontinencia, demencia, rossz alvás, alultápláltság, hallás- és látáskárosodás), valamint fájdalom, szorongás és logisztikai korlátok. Még a jelentősebb gyakorlat-edzési kísérletek is, amelyek erős megerősítést nyújtottak a szükséges viselkedési változások biztosításához, csak gyenge gyakorlatkövetést eredményeztek. Magas koncepcionális indoklása van egy olyan terápiának, amely lényegében javítja a vázizomzat teljesítményét szívelégtelenségben, mint létfontosságú eszközt a fizikai funkció javítására és magának a betegségnek a mérséklésére, valamint a betegséggel összefüggő gyengeségekre és gyengülésre. Ez potenciálisan javítani fogja az ellátás hatékonyságát és minőségét, valamint potenciálisan mérsékelni fogja az aggregált HF-kezeléssel kapcsolatos egekbe szökő költségeket.

Tanulmányok kimutatták, hogy a nitrátterápia fokozza az adenozin-trifoszfát (ATP) szintézist a vázizomzat mitokondriumában, miközben az egyensúlyi állapotú edzés során csökken a teljes test oxigénköltsége. Saját munkánk bebizonyította az FDA-IND által jóváhagyott nátrium-nitrit (10 mg) kapszula biztonságosságát és hatékonyságát, valamint a fiatalabb szívelégtelenségben szenvedő betegek vázizomzatának SIRT3-AMP útvonalának feljavításában való hasznosságát. Most kivételesen logikusnak és megfelelőnek tűnik, hogy ezeket a meglátásokat idősebb szívelégtelenségben szenvedő betegekre alkalmazzuk, és felvázoljuk a betegségek és az öregedés azon mechanizmusait, amelyek reagálnak a nitritterápiára.

Általános célok:

1. Annak bizonyítására, hogy az orális nitrit tabletták fiziológiai előnyökkel járnak a vázizomzatban az idős HFrEF és HFpEF betegeknél:

   • Annak bemutatására, hogy az orális kiegészítők fokozott plazma-nitritként nyilvánulnak meg.
   • Annak bemutatása, hogy a megnövekedett plazma-nitrit a vázizomzat (mitokondriális respirometria) és a vérlemezke (Seahorse XF) metabolizmusának javulásával jár.
   • Annak bizonyítására, hogy a javuló anyagcsere összefüggésben áll a vázizomzat anabolikus génexpressziójának eltolódásaival (Fibronektin III típusú domént tartalmazó protein 5 [FNDC5], peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-γ koaktivátor [PGC1α], Sirtuin 3), valamint a csökkent katabolikus génexpresszióval (ubiquitin, izom RING-Finger Protein [MuRF], Atrogin1]) és gyulladás (Tumor necrosis factor alfa [TNFα], Interleukin 1beta (IL-1β), Interleukin six (IL-6).

2. Annak bizonyítására, hogy az orális nitráttabletták használatával elért javuló csontváz fiziológiája javult a klinikai mutatóival öreg HFrEF és HFpEF betegeknél:

   • Annak bemutatása, hogy az orális nitrit-kiegészítők növelik a munka hatékonyságát, azaz csökkentik az oxigénfelvételt (VO2), amely azonos munkaintenzitáshoz szükséges.