高齢の心不全患者に対する経口亜硝酸塩 (ONTx+HF)

心不全（HF）は加齢とともに蔓延しており、高齢者の人口が増加するにつれて、心不全の有病率は着実に増加しています。 年齢は心不全の発生率および心不全の予後不良の主要な危険因子として常に際立っているという事実にもかかわらず、心不全の重要な決定要因としての老化生理機能やそれに関連する標的メカニズムの有用性に特に焦点を当てた心不全試験はほとんどありません。老化を有益な治療標的とする。 一貫して、心不全の結果は主に疾患の末梢症状によって媒介され、特に加齢による生理機能と相関関係にある機能低下と強く関連しているという事実にもかかわらず、心不全の治験は主に心臓ポンプ機能不全の中枢機構に焦点を当てる傾向にある。 HF 関連の骨格筋ミオパチーは、身体機能を低下させる HF の症状であり、サルコペニア、血管硬化、および高齢の HF 人口の間で運動不耐症が不均衡であるなどの加齢のその他の側面によって悪化する可能性が高く、またその潜伏性の臨床的影響もあります。 パイロット研究では、研究者らは、亜硝酸塩の利点を研究するために、駆出率低下型心不全（HFrEF）および駆出率維持型心不全（HFpEF）患者を含む高齢者（年齢70歳以上）と、年齢が一致した健康な対照者を対象に研究を行う予定である。身体機能を改善するための療法（確立された心不全ケアの基準に加えて）。 このパイロット分析では、研究者らは、有酸素性指数（最大値および最大値以下）と筋力指数（最大値、持久力、パワー）を中程度にするための毎日の亜硝酸塩サプリメントの有用性、ならびに根底にある骨格筋機構（骨格筋のミトコンドリアのパフォーマンス、遺伝子発現、と毛細管現象）。

1 型骨格筋筋細胞の萎縮は、HFrEF および HFpEF に関連しています。 正常な老化に関する複数の研究でも、タイプ 2 の骨格筋線維の典型的な萎縮が実証されています。 一貫して、高齢者は累積的な萎縮リスクにさらされており、除脂肪体重の減少、固有の骨格筋の衰弱、間質脂肪の増加、炎症の増加、およびそれに伴う機能低下や疲労が研究で示されています。 有酸素運動や筋力運動トレーニングは、このような心不全関連の筋肉パターンを修正するために使用される可能性がありますが、高齢の心不全患者の間では依然としてディコンディショニングが蔓延しており、運動介入を促進する取り組みは通常、併存疾患（例: 心不全）によって混乱します。 関節炎、末梢動脈疾患、糖尿病、うつ病）、老人症候群（例：転倒、虚弱、失禁、認知症、睡眠不足、栄養失調、聴覚および視覚障害）、ならびに痛み、不安、およびロジスティック制限。 必要な行動の変化を確実にするための強力な強化を提供した大規模な運動トレーニング試験でさえ、運動の遵守率は低かった。 心不全における骨格筋のパフォーマンスを本質的に改善する治療法には、身体機能を改善し、病気自体の影響を和らげるだけでなく、病気に関連する虚弱性や衰弱を軽減するための重要な手段として、高度な概念的根拠があります。 これにより、治療の有効性と質が向上する可能性があり、また、総心不全管理に関連する急増するコストも軽減される可能性があります。

研究では、硝酸塩療法が骨格筋ミトコンドリアにおけるアデノシン三リン酸（ATP）合成を増加させ、同時に定常状態での運動中の全身酸素消費量を減少させることが実証されています。 私たち自身の研究では、FDA-IND 承認の亜硝酸ナトリウム (10 mg) カプセルの安全性と有効性、および若い HF 患者の骨格筋の SIRT3-AMP 経路を上方制御するその有用性を実証しました。 これらの洞察を高齢の心不全患者に適用し、亜硝酸塩療法に反応する病気と老化のメカニズムを描写することは、非常に論理的で好機であるように思われます。

全体的な目標:

1. 経口亜硝酸塩錠剤が高齢の HFrEF および HFpEF 患者の骨格筋に生理学的利益をもたらすことを実証するには、次の手順を実行します。

   • 経口サプリメントが血漿亜硝酸塩の増加として現れることを示すため。
   • 血漿亜硝酸塩の増加が骨格筋 (ミトコンドリア呼吸測定) および血小板 (タツノオトシゴ XF) 代謝の改善と関連していることを示すこと。
   • 代謝の改善が骨格筋同化遺伝子発現の変化（フィブロネクチンIII型ドメイン含有タンパク質5 [FNDC5]、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター[PGC1α]、サーチュイン3）および異化遺伝子発現の減少と関連していることを実証する。 (ユビキチン、筋肉リングフィンガータンパク質 [MuRF]、アトロジン 1]) および炎症 (腫瘍壊死因子α [TNFα]、インターロイキン 1 β (IL-1β)、インターロイキン 6 (IL-6))。

2. 経口硝酸塩錠剤を使用して達成された骨格生理機能の改善が、高齢の HFrEF および HFpEF 患者の臨床指標の改善と関連していることを実証するには、次のことを行います。

   • 経口亜硝酸塩サプリメントが仕事の効率を高める、つまり、同じ仕事の強度に必要な酸素摂取量（VO2）が減少することを示すためです。