Nitrite oral pour les patients âgés souffrant d'insuffisance cardiaque (ONTx+HF)

L'insuffisance cardiaque (IC) est épidémique avec le vieillissement et la prévalence de l'IC augmente régulièrement à mesure que la population d'adultes âgés augmente. Malgré le fait que l'âge ressort toujours comme un facteur de risque majeur pour l'incidence de l'IC ainsi que pour le mauvais pronostic de l'IC, peu d'essais sur l'IC se concentrent spécifiquement sur la physiologie du vieillissement en tant que déterminant clé de la maladie, et/ou sur l'utilité des mécanismes de ciblage associés avec le vieillissement comme cibles thérapeutiques bénéfiques. De manière cohérente, les essais sur l'IC ont eu tendance à se concentrer principalement sur les mécanismes centraux du dysfonctionnement de la pompe cardiaque malgré le fait que les résultats de l'IC sont fortement liés aux diminutions fonctionnelles qui sont largement médiées par les manifestations périphériques de la maladie et qui sont particulièrement liées à la physiologie du vieillissement. La myopathie des muscles squelettiques liée à l'IC est une manifestation de l'IC qui diminue la fonction physique et qui est probablement exacerbée par la sarcopénie, la raideur vasculaire et d'autres aspects du vieillissement, de sorte que l'intolérance à l'exercice est disproportionnée parmi les populations d'IC ​​plus âgées ainsi que ses implications cliniques insidieuses. Dans une enquête pilote, les enquêteurs étudieront des adultes plus âgés (âge ≥ 70 ans), y compris des patients atteints d'IC ​​avec une fraction d'éjection réduite (HFrEF) et d'IC ​​avec une fraction d'éjection préservée (HFpEF) et des témoins sains appariés selon l'âge, pour étudier les avantages du nitrite thérapie (en plus des normes établies de soins HF) pour améliorer la fonction physique. Dans cette analyse pilote, les chercheurs se concentreront sur l'utilité des suppléments quotidiens de nitrite pour modérer les indices aérobies (maximaux et sous-maximaux) et de force (maximaux, endurance et puissance) ainsi que sur les mécanismes sous-jacents des muscles squelettiques (performance mitochondriale des muscles squelettiques, expression génique, et capillarité).

L'atrophie des myocytes du muscle squelettique de type 1 est associée à HFrEF et HFpEF. De multiples études sur le vieillissement normal ont également démontré une atrophie typique des fibres musculaires squelettiques de type 2. De manière constante, les personnes âgées sont exposées à des risques cumulatifs d'atrophie, des études montrant des pertes de masse corporelle maigre ainsi qu'un affaiblissement intrinsèque des muscles squelettiques, une augmentation de la graisse interstitielle et une augmentation de l'inflammation, avec des diminutions fonctionnelles et de la fatigue associées. Bien que l'entraînement aérobie et les exercices de musculation puissent être utilisés pour modifier ces modèles musculaires liés à l'IC, le déconditionnement reste omniprésent chez les patients âgés atteints d'IC, et les efforts visant à promouvoir les interventions d'exercice sont généralement confondus par la comorbidité (par ex. arthrite, maladie artérielle périphérique, diabète, dépression), syndromes gériatriques (par exemple, chutes, fragilité, incontinence, démence, mauvais sommeil, malnutrition, déficiences auditives et visuelles), ainsi que douleur, anxiété et limitations logistiques. Même les grands essais d'entraînement à l'exercice qui ont fourni de puissants renforcements pour assurer les changements de comportement requis n'ont donné qu'une faible adhésion à l'exercice. Il existe une justification conceptuelle élevée pour une thérapie qui améliore intrinsèquement la performance des muscles squelettiques dans l'insuffisance cardiaque en tant que moyen vital pour améliorer la fonction physique et modérer les effets de la maladie elle-même ainsi que les fragilités et l'affaiblissement associés à la maladie. Cela améliorera potentiellement l'efficacité et la qualité des soins, et atténuera également potentiellement la montée en flèche des coûts associés à la gestion globale de l'IC.

Des études ont démontré que la thérapie aux nitrates augmente la synthèse d'adénosine triphospate (ATP) dans les mitochondries des muscles squelettiques, parallèlement à une réduction du coût en oxygène du corps entier pendant l'exercice à l'état d'équilibre. Notre propre travail a démontré l'innocuité et l'efficacité d'une capsule de nitrite de sodium (10 mg) approuvée par la FDA-IND, et son utilité pour réguler à la hausse la voie SIRT3-AMP du muscle squelettique des patients HF plus jeunes. Il semble maintenant exceptionnellement logique et opportun d'appliquer ces connaissances aux patients HF plus âgés et de délimiter les mécanismes de la maladie et du vieillissement qui répondent à la thérapie aux nitrites.

Objectifs généraux :

1. Pour démontrer que les pilules orales de nitrite procurent un bénéfice physiologique au muscle squelettique chez les patients âgés HFrEF et HFpEF :

   • Montrer que les suppléments oraux se manifestent par une augmentation du nitrite plasmatique.
   • Montrer qu'une augmentation du nitrite plasmatique est associée à une amélioration du métabolisme des muscles squelettiques (respirométrie mitochondriale) et des plaquettes (Seahorse XF).
   • Démontrer que l'amélioration du métabolisme est associée à des modifications de l'expression des gènes anabolisants du muscle squelettique (protéine 5 contenant le domaine de la fibronectine de type III [FNDC5], coactivateur du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes [PGC1α], sirtuine 3) ainsi qu'à une expression réduite des gènes cataboliques (ubiquitine, muscle RING-Finger Protein [MuRF], Atrogin1]) et inflammation (facteur de nécrose tumorale alpha [TNFα], interleukine 1beta (IL-1β), interleukine six (IL-6).

2. Pour démontrer que l'amélioration de la physiologie squelettique obtenue à l'aide de pilules orales de nitrate est associée à des indices cliniques améliorés chez les patients âgés HFrEF et HFpEF :

   • Montrer que les suppléments oraux de nitrite augmentent l'efficacité du travail, c'est-à-dire la réduction de la consommation d'oxygène (VO2) requise pour la même intensité de travail.