Oral nitritt for eldre hjertesviktpasienter (ONTx+HF)

Hjertesvikt (HF) er en epidemi med aldring, og prevalensen av HF øker jevnt etter hvert som befolkningen av eldre voksne utvides. Til tross for at alder alltid skiller seg ut som en ledende risikofaktor for HF-forekomst så vel som for dårlig HF-prognose, fokuserer få HF-studier spesifikt på aldringsfysiologi som en nøkkeldeterminant for sykdommen, og/eller på nytten av målrettingsmekanismer assosiert. med aldring som gunstige terapeutiske mål. Konsekvent har HF-studier hatt en tendens til å fokusere primært på sentrale mekanismer for hjertepumpedysfunksjon til tross for at HF-utfall er sterkt relatert til funksjonsnedganger som i stor grad er mediert av perifere manifestasjoner av sykdommen, og som er spesielt relatert til aldringsfysiologi. HF-relatert skjelettmuskelmyopati er en manifestasjon av HF som reduserer fysisk funksjon, og som sannsynligvis forverres av sarkopeni, vaskulær stivning og andre aspekter ved aldring, slik at treningsintoleranse er uforholdsmessig blant eldre HF-populasjoner, så vel som dens snikende kliniske implikasjoner. I en pilotundersøkelse vil etterforskerne studere eldre (alder ≥70 år) voksne, inkludert pasienter med HF med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) og HF med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) og alderstilpassede friske kontroller, for å studere fordelene med nitritt terapi (i tillegg til etablerte standarder for HF-omsorg) for å forbedre fysisk funksjon. I denne pilotanalysen vil etterforskerne fokusere på nytten av daglige nitritttilskudd til å moderere aerobe (maksimal og submaksimal) og styrke (maksimal, utholdenhet og kraft) indekser, så vel som underliggende skjelettmuskelmekanismer (skjelettmuskel mitokondrie ytelse, genuttrykk, og kapillaritet).

Atrofi av type 1 skjelettmuskelmyocytter er assosiert med HFrEF og HFpEF. Flere studier av normal aldring har også vist typisk atrofi av type 2 skjelettmuskelfibre. Konsekvent er eldre voksne kompromittert av kumulativ atrofirisiko, med studier som viser tap av mager kroppsmasse så vel som iboende skjelettmuskelsvekkelse, økt interstitielt fett og økt betennelse, med tilhørende funksjonsnedgang og tretthet. Mens aerob trening og styrketrening kan brukes til å modifisere slike HF-relaterte muskelmønstre, forblir dekondisjonering utbredt blant eldre HF-pasienter, og innsatsen for å fremme treningsintervensjoner blir vanligvis forvirret av komorbiditet (f.eks. leddgikt, perifer arteriell sykdom, diabetes, depresjon), geriatriske syndromer (f.eks. fall, skrøpelighet, inkontinens, demens, dårlig søvn, underernæring, nedsatt hørsel og syn), samt smerte, angst og logistiske begrensninger. Selv store treningsforsøk som ga sterke forsterkninger for å sikre nødvendige atferdsendringer, ga kun dårlig treningsoverholdelse. Det er høye konseptuelle begrunnelser for en terapi som i seg selv forbedrer skjelettmuskelytelsen ved HF som et viktig middel for å forbedre fysisk funksjon og moderate effekter av selve sykdommen, så vel som for svakheter og svekkelse forbundet med sykdommen. Dette vil potensielt forbedre effektiviteten og kvaliteten på omsorgen, og også potensielt redusere de skyhøye kostnadene forbundet med samlet HF-behandling.

Studier har vist at nitratbehandling øker syntesen av adenosintrifospat (ATP) i skjelettmuskelmitokondrier samtidig med reduserte oksygenkostnader for hele kroppen under steady state trening. Vårt eget arbeid har vist sikkerhet og effekt av en FDA-IND-godkjent natriumnitritt (10 mg) kapsel, og dens nytte for å oppregulere SIRT3-AMP-banen til skjelettmuskulatur hos yngre HF-pasienter. Det virker nå usedvanlig logisk og beleilig å anvende denne innsikten på eldre HF-pasienter og å avgrense mekanismer for sykdom og aldring som reagerer på nitrittbehandling.

Overordnede mål:

1. For å demonstrere at orale nitrittpiller gir skjelettmuskelfysiologiske fordeler hos gamle HFrEF- og HFpEF-pasienter:

   • For å vise at orale kosttilskudd viser seg som økt plasmanitritt.
   • Å vise at økt plasmanitritt er assosiert med forbedret skjelettmuskulatur (mitokondriell respirometri) og blodplate (Seahorse XF) metabolisme.
   • For å demonstrere at forbedret metabolisme er assosiert med endringer i skjelettmuskulaturens anabole genuttrykk (Fibronectin type III domene-inneholdende protein 5 [FNDC5], peroxisomproliferator-aktivert reseptor-γ koaktivator [PGC1α], Sirtuin 3) samt redusert katabolsk genuttrykk (ubiquitin, muskel-RING-fingerprotein [MuRF], Atrogin1]) og betennelse (tumornekrosefaktor alfa [TNFα], interleukin 1beta (IL-1β), interleukin seks (IL-6).

2. For å demonstrere at forbedret skjelettfysiologi oppnådd ved bruk av orale nitratpiller er assosiert med forbedrede kliniske indekser hos gamle HFrEF- og HFpEF-pasienter:

   • For å vise at orale nitritttilskudd øker effektiviteten i arbeidet, dvs. redusert oksygenopptak (VO2) som kreves for samme arbeidsintensitet.