Orální dusitan pro starší pacienty se srdečním selháním (ONTx+HF)

Srdeční selhání (HF) je epidemické se stárnutím a prevalence srdečního selhání se neustále zvyšuje, jak se populace starších dospělých rozšiřuje. Navzdory skutečnosti, že věk vždy vystupuje jako hlavní rizikový faktor pro incidenci srdečního selhání i pro špatnou prognózu srdečního selhání, jen málo studií srdečního onemocnění se zaměřuje konkrétně na fyziologii stárnutí jako klíčovou determinantu onemocnění a/nebo na užitečnost mechanismů zacílení spojených s onemocněním. se stárnutím jako prospěšnými terapeutickými cíli. Důsledně se studie HF zaměřovaly primárně na centrální mechanismy dysfunkce srdečního čerpání, a to navzdory skutečnosti, že výsledky HF silně souvisí s funkčními úbytky, které jsou z velké části zprostředkovány periferními projevy onemocnění a které souvisejí zejména s fyziologií stárnutí. Myopatie kosterního svalstva související se srdečním selháním je projevem srdečního selhání, které snižuje fyzické funkce a které se pravděpodobně zhoršuje sarkopenií, ztuhnutím cév a dalšími aspekty stárnutí, takže intolerance cvičení je u starší populace se srdečním selháním neúměrná, stejně jako její záludné klinické důsledky. V pilotním výzkumu budou vyšetřovatelé studovat starší dospělé (věk ≥ 70 let), včetně pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) a se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) a zdravých kontrol odpovídající věku, aby mohli studovat přínosy dusitanů. terapie (kromě zavedených standardů péče o HF) ke zlepšení fyzických funkcí. V této pilotní analýze se výzkumníci zaměří na užitečnost denních doplňků dusitanů na střední aerobní (maximální a submaximální) a silové (maximální, vytrvalostní a výkonové) indexy, jakož i na základní mechanismy kosterního svalstva (mitochondriální výkonnost kosterního svalstva, genová exprese, a vzlínavost).

Atrofie myocytů kosterního svalstva typu 1 je spojena s HFrEF a HFpEF. Mnohočetné studie normálního stárnutí také prokázaly typickou atrofii vláken kosterního svalstva typu 2. Důsledně jsou starší dospělí ohroženi kumulativními riziky atrofie, přičemž studie ukazují úbytek svalové hmoty, stejně jako vnitřní oslabení kosterního svalstva, zvýšený intersticiální tuk a zvýšený zánět, s přidruženým funkčním úbytkem a únavou. Zatímco aerobní a silové cvičení může být použito k úpravě takových svalových vzorců souvisejících se HF, dekondice zůstává všudypřítomná u starších pacientů se srdečním selháním a snahy o podporu cvičebních intervencí jsou obvykle zaměňovány komorbiditou (např. artritida, onemocnění periferních tepen, diabetes, deprese), geriatrické syndromy (např. pády, křehkost, inkontinence, demence, špatný spánek, podvýživa, poruchy sluchu a zraku), stejně jako bolest, úzkost a logistická omezení. Dokonce i velké cvičení-tréninkové studie, které poskytly silné posílení k zajištění požadovaných změn chování, přinesly pouze špatné dodržování cvičení. Terapie, která skutečně zlepšuje výkonnost kosterního svalstva u srdečního selhání, má vysoké koncepční zdůvodnění jako zásadní prostředek ke zlepšení fyzické funkce a zmírnění účinků samotného onemocnění, jakož i slabostí a oslabení spojených s onemocněním. To potenciálně zlepší účinnost a kvalitu péče a také potenciálně zmírní raketově rostoucí náklady spojené s celkovým řízením HF.

Studie prokázaly, že nitrátová terapie zvyšuje syntézu adenosintrifosfátu (ATP) v mitochondriích kosterního svalstva a současně snižuje náklady na kyslík v celém těle během cvičení v ustáleném stavu. Naše vlastní práce prokázala bezpečnost a účinnost kapsle s dusitanem sodným (10 mg) schváleným FDA-IND a její užitečnost k upregulaci dráhy SIRT3-AMP v kosterním svalstvu mladších pacientů se srdečním selháním. Nyní se zdá výjimečně logické a vhodné aplikovat tyto poznatky na starší pacienty se srdečním selháním a vymezit mechanismy onemocnění a stárnutí, které reagují na terapii dusitany.

Celkové cíle:

1. Prokázat, že perorální dusitanové pilulky poskytují fyziologický přínos pro kosterní svaly u starých pacientů s HFrEF a HFpEF:

   • Ukázat, že perorální doplňky se projevují jako zvýšený dusitan v plazmě.
   • Ukázat, že zvýšený obsah dusitanů v plazmě je spojen se zlepšeným metabolismem kosterního svalstva (mitochondriální respirometrie) a krevních destiček (Seahorse XF).
   • Demonstrovat, že zlepšený metabolismus je spojen s posuny v expresi anabolických genů kosterního svalstva (protein 5 obsahující doménu fibronektinu typu III [FNDC5], koaktivátor receptoru-γ aktivovaný peroxisomovým proliferátorem [PGC1α], Sirtuin 3), jakož i sníženou expresi katabolických genů (ubikvitin, svalový RING-Finger Protein [MuRF], Atrogin1]) a zánět (Tumor nekrotizující faktor alfa [TNFα], Interleukin 1beta (IL-1β), Interleukin šest (IL-6).

2. Prokázat, že zlepšená fyziologie skeletu dosažená pomocí perorálních nitrátových pilulek je spojena se zlepšenými klinickými ukazateli u starých pacientů s HFrEF a HFpEF:

   • Ukázat, že perorální dusitanové doplňky zvyšují efektivitu práce, tj. sníženou spotřebu kyslíku (VO2) potřebnou pro stejnou intenzitu práce.