Oraal nitriet voor oudere patiënten met hartfalen (ONTx+HF)

Hartfalen (HF) is epidemisch met het ouder worden en de prevalentie van HF neemt gestaag toe naarmate de populatie van oudere volwassenen toeneemt. Ondanks het feit dat leeftijd altijd opvalt als een leidende risicofactor voor HF-incidentie en voor een slechte HF-prognose, richten weinig HF-onderzoeken zich specifiek op verouderingsfysiologie als een belangrijke determinant van de ziekte, en/of op het nut van targeting-mechanismen die geassocieerd zijn met met veroudering als heilzame therapeutische doelen. Consequent hebben HF-onderzoeken de neiging zich voornamelijk te richten op centrale mechanismen van cardiale pompdisfunctie, ondanks het feit dat HF-uitkomsten sterk gerelateerd zijn aan functionele achteruitgang die grotendeels wordt gemedieerd door perifere manifestaties van de ziekte, en die in het bijzonder verband houden met verouderingsfysiologie. HF-gerelateerde skeletspiermyopathie is een manifestatie van HF die de fysieke functie vermindert, en die waarschijnlijk wordt verergerd door sarcopenie, vasculaire verstijving en andere aspecten van veroudering, zodat inspanningsintolerantie onevenredig groot is onder oudere HF-populaties, evenals de verraderlijke klinische implicaties ervan. In een pilootonderzoek zullen de onderzoekers oudere (leeftijd ≥70 jaar) volwassenen bestuderen, inclusief patiënten met HF met verminderde ejectiefractie (HFrEF) en HF met behouden ejectiefractie (HFpEF) en gezonde controles van dezelfde leeftijd, om de voordelen van nitriet te bestuderen. therapie (naast de gevestigde standaarden van HF-zorg) om het fysiek functioneren te verbeteren. In deze pilootanalyse zullen de onderzoekers zich concentreren op het nut van dagelijkse nitrietsupplementen om aerobe (maximale en submaximale) en kracht (maximaal, uithoudingsvermogen en kracht) indices te matigen, evenals onderliggende skeletspiermechanismen (skeletspier mitochondriale prestaties, genexpressie, en capillariteit).

Atrofie van type 1 skeletspiermyocyten is geassocieerd met HFrEF en HFpEF. Meerdere onderzoeken naar normale veroudering hebben ook typische atrofie van type 2 skeletspiervezels aangetoond. Consequent worden oudere volwassenen gecompromitteerd door cumulatieve atrofierisico's, met studies die verlies van vetvrije massa aantonen, evenals intrinsieke skeletspierverzwakking, verhoogd interstitieel vet en verhoogde ontsteking, met bijbehorende functionele achteruitgang en vermoeidheid. Hoewel aërobe training en krachttraining kunnen worden gebruikt om dergelijke HF-gerelateerde spierpatronen te wijzigen, blijft deconditionering alomtegenwoordig bij oudere HF-patiënten, en pogingen om inspanningsinterventies te promoten worden doorgaans verstoord door comorbiditeit (bijv. artritis, perifere arteriële ziekte, diabetes, depressie), geriatrische syndromen (bijv. vallen, kwetsbaarheid, incontinentie, dementie, slecht slapen, ondervoeding, gehoor- en gezichtsstoornissen), evenals pijn, angst en logistieke beperkingen. Zelfs grote oefentrainingen die sterke versterkingen opleverden om de vereiste gedragsveranderingen te verzekeren, leverden slechts een slechte therapietrouw op. Er is een hoge conceptuele grondgedachte voor een therapie die intrinsiek de prestaties van de skeletspieren in HF verbetert als een vitaal middel om de fysieke functie te verbeteren en de effecten van de ziekte zelf te matigen, evenals de zwakheden en verzwakking geassocieerd met de ziekte. Dit zal mogelijk de werkzaamheid en kwaliteit van de zorg verbeteren, en mogelijk ook de torenhoge kosten in verband met geaggregeerde HF-behandeling verminderen.

Studies hebben aangetoond dat nitraattherapie de synthese van adenosinetrifosfaat (ATP) in de mitochondriën van de skeletspieren verhoogt, samen met lagere zuurstofkosten voor het hele lichaam tijdens steady-state-oefeningen. Ons eigen werk heeft de veiligheid en werkzaamheid aangetoond van een door de FDA-IND goedgekeurde natriumnitrietcapsule (10 mg), en het nut ervan om de SIRT3-AMP-route van de skeletspieren van jongere HF-patiënten op te waarderen. Het lijkt nu uitzonderlijk logisch en opportuun om deze inzichten toe te passen op oudere HF-patiënten en mechanismen van ziekte en veroudering af te bakenen die reageren op nitriettherapie.

Algemene doelstellingen:

1. Om aan te tonen dat orale nitrietpillen skeletspierfysiologisch voordeel bieden bij oude HFrEF- en HFpEF-patiënten:

   • Aantonen dat orale supplementen zich manifesteren als verhoogd plasmanitriet.
   • Aantonen dat verhoogd plasmanitriet geassocieerd is met een verbeterd metabolisme van skeletspieren (mitochondriale respirometrie) en bloedplaatjes (Seahorse XF).
   • Om aan te tonen dat verbeterd metabolisme geassocieerd is met verschuivingen in anabole genexpressie van skeletspieren (Fibronectine type III domein-bevattend eiwit 5 [FNDC5], peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor-γ-coactivator [PGC1α], Sirtuin 3) evenals verminderde katabole genexpressie (ubiquitine, spier RING-Finger Protein [MuRF], Atrogin1]) en ontsteking (Tumornecrosefactor alfa [TNFα], Interleukine 1beta (IL-1β), Interleukine zes (IL-6).

2. Om aan te tonen dat verbeterde skeletfysiologie die wordt bereikt met orale nitraatpillen geassocieerd is met verbeterde klinische indices bij oude HFrEF- en HFpEF-patiënten:

   • Aantonen dat orale nitrietsupplementen de efficiëntie van het werk verhogen, d.w.z. de verminderde zuurstofopname (VO2) die nodig is voor dezelfde werkintensiteit.