Nitrito orale per pazienti anziani con scompenso cardiaco (ONTx+HF)

L'insufficienza cardiaca (HF) è epidemica con l'invecchiamento e la prevalenza di HF è in costante aumento con l'espansione della popolazione degli anziani. Nonostante il fatto che l'età si distingua sempre come un fattore di rischio principale per l'incidenza di scompenso cardiaco così come per la prognosi infausta di scompenso cardiaco, pochi studi clinici su scompenso cardiaco si concentrano specificamente sulla fisiologia dell'invecchiamento come determinante chiave della malattia e/o sull'utilità dei meccanismi di targeting associati con l'invecchiamento come bersagli terapeutici benefici. Coerentemente, gli studi sullo scompenso cardiaco hanno avuto la tendenza a concentrarsi principalmente sui meccanismi centrali della disfunzione della pompa cardiaca, nonostante il fatto che gli esiti dello scompenso cardiaco siano fortemente correlati ai decrementi funzionali che sono in gran parte mediati dalle manifestazioni periferiche della malattia e che sono particolarmente correlati alla fisiologia dell'invecchiamento. La miopatia del muscolo scheletrico correlata all'insufficienza cardiaca è una manifestazione di insufficienza cardiaca che diminuisce la funzione fisica e che è probabilmente esacerbata dalla sarcopenia, dall'irrigidimento vascolare e da altri aspetti dell'invecchiamento tali che l'intolleranza all'esercizio è sproporzionata tra le popolazioni più anziane con insufficienza cardiaca così come le sue insidiose implicazioni cliniche. In un'indagine pilota, i ricercatori studieranno gli adulti più anziani (età ≥70 anni), compresi i pazienti con scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) e scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata (HFpEF) e controlli sani di pari età, per studiare i benefici del nitrito terapia (in aggiunta agli standard stabiliti per la cura dello scompenso cardiaco) per migliorare la funzione fisica. In questa analisi pilota i ricercatori si concentreranno sull'utilità degli integratori giornalieri di nitriti per moderare gli indici aerobici (massimali e submassimali) e di forza (massimali, resistenza e potenza), nonché i sottostanti meccanismi muscolari scheletrici (prestazioni mitocondriali del muscolo scheletrico, espressione genica, e capillarità).

L'atrofia dei miociti del muscolo scheletrico di tipo 1 è associata a HFrEF e HFpEF. Numerosi studi sull'invecchiamento normale hanno anche dimostrato la tipica atrofia delle fibre muscolari scheletriche di tipo 2. Coerentemente, gli anziani sono compromessi dai rischi cumulativi di atrofia, con studi che mostrano perdite di massa corporea magra e indebolimento intrinseco del muscolo scheletrico, aumento del grasso interstiziale e aumento dell'infiammazione, con decrementi funzionali associati e affaticamento. Mentre l'allenamento aerobico e di forza può essere utilizzato per modificare tali schemi muscolari correlati allo scompenso cardiaco, il decondizionamento rimane pervasivo tra i pazienti con scompenso cardiaco più anziani e gli sforzi per promuovere interventi di esercizio sono tipicamente confusi dalla comorbilità (ad es. artrite, malattia arteriosa periferica, diabete, depressione), sindromi geriatriche (ad es. cadute, fragilità, incontinenza, demenza, disturbi del sonno, malnutrizione, disturbi dell'udito e della vista), nonché dolore, ansia e limitazioni logistiche. Anche i principali test di allenamento che hanno fornito forti rinforzi per garantire i cambiamenti comportamentali richiesti hanno prodotto solo una scarsa aderenza all'esercizio. Esiste un'elevata motivazione concettuale per una terapia che migliora intrinsecamente le prestazioni del muscolo scheletrico nell'insufficienza cardiaca come mezzo vitale per migliorare la funzione fisica e moderare gli effetti della malattia stessa, nonché per le fragilità e l'indebolimento associati alla malattia. Ciò migliorerà potenzialmente l'efficacia e la qualità dell'assistenza e anche potenzialmente mitigherà i costi alle stelle associati alla gestione aggregata dello scompenso cardiaco.

Gli studi hanno dimostrato che la terapia con nitrati aumenta la sintesi di adenosina trifosfato (ATP) nei mitocondri del muscolo scheletrico in concomitanza con la riduzione del costo dell'ossigeno di tutto il corpo durante l'esercizio allo stato stazionario. Il nostro lavoro ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia di una capsula di nitrito di sodio (10 mg) approvata dalla FDA-IND e la sua utilità per sovraregolare il percorso SIRT3-AMP del muscolo scheletrico dei pazienti con scompenso cardiaco più giovani. Ora sembra eccezionalmente logico e opportuno applicare queste intuizioni ai pazienti anziani con scompenso cardiaco e delineare i meccanismi della malattia e dell'invecchiamento che rispondono alla terapia con nitriti.

Obiettivi generali:

1. Per dimostrare che le pillole di nitrito orale forniscono un beneficio fisiologico del muscolo scheletrico nei pazienti anziani con HFrEF e HFpEF:

   • Dimostrare che gli integratori orali si manifestano come aumento dei nitriti plasmatici.
   • Mostrare che l'aumento dei nitriti plasmatici è associato a un miglioramento del metabolismo del muscolo scheletrico (respirometria mitocondriale) e delle piastrine (Seahorse XF).
   • Per dimostrare che il miglioramento del metabolismo è associato a cambiamenti nell'espressione genica anabolica del muscolo scheletrico (proteina 5 contenente il dominio di tipo III della fibronectina [FNDC5], coattivatore del recettore-γ attivato dal proliferatore del perossisoma [PGC1α], Sirtuina 3) così come ridotta espressione genica catabolica (ubiquitina, proteina muscolare RING-Finger [MuRF], Atrogin1]) e infiammazione (fattore di necrosi tumorale alfa [TNFα], interleuchina 1beta (IL-1β), interleuchina sei (IL-6).

2. Per dimostrare che il miglioramento della fisiologia scheletrica ottenuto utilizzando pillole di nitrato orale è associato a migliori indici clinici nei pazienti anziani con HFrEF e HFpEF:

   • Per dimostrare che i supplementi di nitriti orali aumentano l'efficienza del lavoro, cioè, il ridotto assorbimento di ossigeno (VO2) richiesto per la stessa intensità di lavoro.