Oral nitrit til ældre hjertesvigtpatienter (ONTx+HF)

Hjertesvigt (HF) er epidemi med aldring, og forekomsten af ​​HF er støt stigende, efterhånden som befolkningen af ​​ældre voksne vokser. På trods af det faktum, at alder altid skiller sig ud som en førende risikofaktor for HF-hyppighed såvel som for dårlig HF-prognose, fokuserer få HF-forsøg specifikt på aldringsfysiologi som en nøgledeterminant for sygdommen og/eller på nytten af ​​målretningsmekanismer forbundet med aldring som gavnlige terapeutiske mål. Konsekvent har HF-forsøg haft en tendens til primært at fokusere på centrale mekanismer for hjertepumpende dysfunktion på trods af, at HF-udfald er stærkt relateret til funktionsnedsættelser, der i vid udstrækning er medieret af perifere manifestationer af sygdommen, og som især er forbundet med aldringsfysiologi. HF-relateret skeletmuskelmyopati er en manifestation af HF, der formindsker fysisk funktion, og som sandsynligvis forværres af sarkopeni, vaskulær stivhed og andre aspekter af aldring, således at træningsintolerance er uforholdsmæssig blandt ældre HF-populationer såvel som dens snigende kliniske implikationer. I en pilotundersøgelse vil efterforskerne studere ældre (alder ≥70 år) voksne, inklusive patienter med HF med reduceret ejektionsfraktion (HFrEF) og HF med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF) og aldersmatchede sunde kontroller, for at undersøge fordelene ved nitrit terapi (ud over etablerede standarder for HF-pleje) for at forbedre den fysiske funktion. I denne pilotanalyse vil efterforskerne fokusere på anvendeligheden af ​​daglige nitrittilskud til moderate aerobe (maksimale og submaksimale) og styrke- (maksimale, udholdenheds- og kraftindekser) samt underliggende skeletmuskelmekanismer (skeletmuskel-mitokondriel ydeevne, genekspression, og kapillaritet).

Atrofi af type 1 skeletmuskelmyocytter er forbundet med HFrEF og HFpEF. Flere undersøgelser af normal aldring har også vist typisk atrofi af type 2 skeletmuskelfibre. Konsekvent er ældre voksne kompromitteret af kumulative atrofi-risici, med undersøgelser, der viser tab af slank kropsmasse såvel som iboende skeletmuskelsvækkelse, øget interstitielt fedt og øget inflammation, med tilhørende funktionsnedsættelser og træthed. Mens aerob træning og styrketræning kan bruges til at ændre sådanne HF-relaterede muskelmønstre, forbliver dekonditionering udbredt blandt ældre HF-patienter, og bestræbelser på at fremme træningsinterventioner forvirres typisk af komorbiditet (f.eks. arthritis, perifer arteriel sygdom, diabetes, depression), geriatriske syndromer (f.eks. fald, skrøbelighed, inkontinens, demens, dårlig søvn, underernæring, høre- og synsnedsættelser) samt smerter, angst og logistiske begrænsninger. Selv større træningsforsøg, der gav stærke forstærkninger for at sikre de nødvendige adfærdsændringer, gav kun dårlig træningsoverholdelse. Der er et højt konceptuelt rationale for en terapi, der iboende forbedrer skeletmuskulaturens ydeevne i HF som et vigtigt middel til at forbedre den fysiske funktion og moderate virkninger af selve sygdommen såvel som til skrøbeligheder og svækkelse forbundet med sygdommen. Dette vil potentielt forbedre effektiviteten og kvaliteten af ​​plejen og potentielt også mindske de skyhøje omkostninger forbundet med aggregeret HF-håndtering.

Undersøgelser har vist, at nitratbehandling øger syntesen af ​​adenosintriphospat (ATP) i skeletmuskulaturens mitokondrier samtidig med reducerede iltomkostninger for hele kroppen under steady state træning. Vores eget arbejde har vist sikkerheden og effektiviteten af ​​en FDA-IND godkendt natriumnitrit (10 mg) kapsel og dens anvendelighed til at opregulere SIRT3-AMP pathwayen af ​​skeletmuskulaturen hos yngre HF patienter. Det virker nu usædvanligt logisk og opportunt at anvende denne indsigt på ældre HF-patienter og at afgrænse mekanismer for sygdom og aldring, der reagerer på nitritbehandling.

Overordnede mål:

1. For at demonstrere, at orale nitritpiller giver skeletmuskelfysiologiske fordele hos gamle HFrEF- og HFpEF-patienter:

   • For at vise, at orale kosttilskud viser sig som øget plasmanitrit.
   • For at vise, at øget plasmanitrit er forbundet med forbedret skeletmuskulatur (mitokondriel respirometri) og blodplademetabolisme (Seahorse XF).
   • For at demonstrere, at forbedret metabolisme er forbundet med skift i skeletmuskulaturens anabolske genekspression (Fibronectin type III domæne-holdigt protein 5 [FNDC5], peroxisomproliferator-aktiveret receptor-γ coactivator [PGC1α], Sirtuin 3) samt reduceret katabolisk genekspression (ubiquitin, muskel-RING-fingerprotein [MuRF], Atrogin1]) og inflammation (Tumornekrosefaktor alfa [TNFα], Interleukin 1beta (IL-1β), Interleukin seks (IL-6).

2. For at demonstrere, at forbedret skeletfysiologi opnået ved brug af orale nitratpiller er forbundet med forbedrede kliniske indeks hos gamle HFrEF- og HFpEF-patienter:

   • For at vise, at orale nitrittilskud øger effektiviteten af ​​arbejdet, dvs. reduceret iltoptagelse (VO2), der kræves for samme arbejdsintensitet.