Doustne azotyny dla starszych pacjentów z niewydolnością serca (ONTx+HF)

Niewydolność serca (HF) staje się epidemią wraz ze starzeniem się, a częstość występowania HF stale wzrasta wraz ze wzrostem populacji osób starszych. Pomimo faktu, że wiek zawsze wyróżnia się jako wiodący czynnik ryzyka zapadalności na HF, jak również złego rokowania w HF, niewiele badań dotyczących HF skupia się konkretnie na fizjologii starzenia jako kluczowym wyznaczniku choroby i/lub na użyteczności mechanizmów celowania związanych ze starzeniem jako korzystnymi celami terapeutycznymi. Konsekwentnie badania HF skupiały się głównie na ośrodkowych mechanizmach dysfunkcji pompowania serca, pomimo faktu, że wyniki HF są silnie związane z ubytkami czynnościowymi, w których w dużej mierze pośredniczą obwodowe objawy choroby i które są szczególnie powiązane z fizjologią starzenia. Miopatia mięśni szkieletowych związana z HF jest przejawem HF, który zmniejsza sprawność fizyczną i który jest prawdopodobnie zaostrzany przez sarkopenię, zesztywnienie naczyń i inne aspekty starzenia, tak że nietolerancja wysiłku jest nieproporcjonalna wśród starszych populacji z HF, jak również jej podstępnymi implikacjami klinicznymi. W badaniu pilotażowym badacze przebadają starszych (w wieku ≥70 lat) dorosłych, w tym pacjentów z HF ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) i HF z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) oraz zdrowych osób z grupy kontrolnej w odpowiednim wieku, aby zbadać korzyści płynące ze stosowania azotynów terapii (oprócz ustalonych standardów opieki nad HF) w celu poprawy sprawności fizycznej. W tej pilotażowej analizie badacze skupią się na przydatności codziennych suplementów azotynów do umiarkowanych wskaźników tlenowych (maksymalnych i submaksymalnych) i siły (maksymalnej, wytrzymałości i mocy), a także podstawowych mechanizmów mięśni szkieletowych (wydajność mitochondriów mięśni szkieletowych, ekspresja genów, i kapilarność).

Zanik miocytów mięśni szkieletowych typu 1 jest związany z HFrEF i HFpEF. Liczne badania normalnego starzenia wykazały również typowy zanik włókien mięśni szkieletowych typu 2. Konsekwentnie, starsi dorośli są narażeni na skumulowane ryzyko atrofii, a badania wykazały utratę beztłuszczowej masy ciała, jak również wewnętrzne osłabienie mięśni szkieletowych, zwiększenie tkanki tłuszczowej śródmiąższowej i nasilenie stanu zapalnego, z towarzyszącymi ubytkami czynnościowymi i zmęczeniem. Chociaż trening aerobowy i ćwiczenia siłowe mogą być stosowane do modyfikowania takich wzorców mięśni związanych z HF, dekondycjonowanie pozostaje wszechobecne wśród starszych pacjentów z HF, a wysiłki mające na celu promowanie interwencji ruchowych są zwykle zakłócone przez choroby współistniejące (np. zapalenie stawów, choroba tętnic obwodowych, cukrzyca, depresja), zespoły geriatryczne (np. upadki, słabość, nietrzymanie moczu, demencja, zły sen, niedożywienie, zaburzenia słuchu i wzroku), a także ból, niepokój i ograniczenia logistyczne. Nawet duże próby treningu fizycznego, które zapewniły silne wzmocnienia w celu zapewnienia wymaganych zmian behawioralnych, przyniosły jedynie słabe przestrzeganie ćwiczeń. Istnieje duże koncepcyjne uzasadnienie dla terapii, która samoistnie poprawia wydajność mięśni szkieletowych w HF, jako istotnego środka do poprawy funkcji fizycznych i łagodzenia skutków samej choroby, jak również osłabienia i osłabienia związanego z chorobą. Potencjalnie poprawi to skuteczność i jakość opieki, a także potencjalnie złagodzi gwałtownie rosnące koszty związane z całościowym leczeniem HF.

Badania wykazały, że terapia azotanami zwiększa syntezę trójfosforanu adenozyny (ATP) w mitochondriach mięśni szkieletowych, jednocześnie zmniejszając całkowity koszt tlenu w organizmie podczas ćwiczeń w stanie ustalonym. Nasza własna praca wykazała bezpieczeństwo i skuteczność zatwierdzonej przez FDA-IND kapsułki z azotynem sodu (10 mg) oraz jej przydatność do regulacji w górę szlaku SIRT3-AMP mięśni szkieletowych młodszych pacjentów z HF. Wydaje się teraz wyjątkowo logiczne i właściwe zastosowanie tych spostrzeżeń do starszych pacjentów z HF i nakreślenie mechanizmów choroby i starzenia, które reagują na terapię azotynami.

Ogólne cele:

1. Aby wykazać, że doustne pigułki z azotynami zapewniają fizjologiczne korzyści mięśni szkieletowych u starszych pacjentów z HFrEF i HFpEF:

   • Aby pokazać, że doustne suplementy objawiają się zwiększonym stężeniem azotynów w osoczu.
   • Wykazanie, że podwyższony poziom azotynów w osoczu jest związany z poprawą metabolizmu mięśni szkieletowych (respirometria mitochondrialna) i płytek krwi (konik morski XF).
   • Wykazanie, że poprawa metabolizmu jest związana ze zmianami w ekspresji genów anabolicznych mięśni szkieletowych (białko 5 zawierające domenę fibronektyny typu III [FNDC5], koaktywator receptora γ aktywowanego przez proliferatory peroksysomów [PGC1α], sirtuina 3), jak również zmniejszoną ekspresję genów katabolicznych (ubikwityna, białko palca RING mięśniowego [MuRF], atrogin1]) i zapalenie (czynnik martwicy nowotworu alfa [TNFα], interleukina 1beta (IL-1β), interleukina 6 (IL-6).

2. Aby wykazać, że poprawa fizjologii szkieletu osiągnięta przy stosowaniu doustnych tabletek z azotanami wiąże się z poprawą wskaźników klinicznych u starszych pacjentów z HFrEF i HFpEF:

   • Wykazanie, że doustne suplementy azotynów zwiększają wydajność pracy, tj. zmniejszają pobór tlenu (VO2) wymagany przy tej samej intensywności pracy.