Пероральный нитрит для пожилых пациентов с сердечной недостаточностью (ONTx+HF)

Сердечная недостаточность (СН) носит эпидемический характер с возрастом, и распространенность СН неуклонно растет по мере увеличения численности пожилых людей. Несмотря на то, что возраст всегда выступает в качестве ведущего фактора риска заболеваемости СН, а также неблагоприятного прогноза СН, лишь немногие исследования СН сосредоточены конкретно на физиологии старения как на ключевой детерминанте заболевания и/или на полезности механизмов таргетинга, ассоциированных с СН. со старением как полезными терапевтическими мишенями. Последовательно, исследования HF, как правило, были сосредоточены в первую очередь на центральных механизмах насосной дисфункции сердца, несмотря на тот факт, что исходы HF тесно связаны с функциональными декрементами, которые в значительной степени опосредованы периферическими проявлениями заболевания и которые особенно взаимосвязаны с физиологией старения. Связанная с СН миопатия скелетных мышц является проявлением СН, при котором снижается физическая функция и которое, вероятно, усугубляется саркопенией, ригидностью сосудов и другими аспектами старения, так что непереносимость физической нагрузки непропорционально высока среди пожилых людей с СН, а также ее коварные клинические последствия. В пилотном исследовании исследователи будут изучать пожилых людей (возраст ≥70 лет), в том числе пациентов с СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) и СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и здоровых людей того же возраста, чтобы изучить преимущества нитритов. терапия (в дополнение к установленным стандартам лечения СН) для улучшения физической функции. В этом экспериментальном анализе исследователи сосредоточатся на полезности ежедневных добавок нитритов для умеренных аэробных (максимальных и субмаксимальных) и силовых (максимальных, выносливых и силовых) показателей, а также на основных механизмах скелетных мышц (работа митохондрий скелетных мышц, экспрессия генов, и капиллярность).

Атрофия миоцитов скелетных мышц 1-го типа связана с СН-нФВ и СН-сФВ. Многочисленные исследования нормального старения также продемонстрировали типичную атрофию волокон скелетных мышц 2 типа. Последовательно пожилые люди подвержены кумулятивному риску атрофии, при этом исследования показывают потерю мышечной массы тела, а также внутреннее ослабление скелетных мышц, увеличение интерстициального жира и усиление воспаления с сопутствующим функциональным снижением и усталостью. В то время как аэробные и силовые упражнения могут быть использованы для изменения таких мышечных структур, связанных с СН, декондиционирование остается широко распространенным среди пожилых пациентов с СН, и усилия по продвижению вмешательств с физическими упражнениями обычно смешиваются с сопутствующими заболеваниями (например, артрит, заболевание периферических артерий, диабет, депрессия), гериатрические синдромы (например, падения, слабость, недержание мочи, деменция, плохой сон, недоедание, нарушения слуха и зрения), а также боль, беспокойство и логистические ограничения. Даже крупные пробные тренировки, которые обеспечивали сильное подкрепление для обеспечения необходимых изменений в поведении, давали только плохую приверженность упражнениям. Существует большое концептуальное обоснование терапии, которая естественным образом улучшает работу скелетных мышц при СН, как жизненно важного средства для улучшения физической функции и смягчения последствий самого заболевания, а также слабости и слабости, связанных с заболеванием. Это потенциально повысит эффективность и качество лечения, а также снизит резко растущие затраты, связанные с комплексным лечением СН.

Исследования показали, что нитратная терапия увеличивает синтез аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриях скелетных мышц одновременно со снижением потребления кислорода всем телом во время устойчивых упражнений. Наша собственная работа продемонстрировала безопасность и эффективность одобренной FDA-IND капсулы с нитритом натрия (10 мг), а также ее полезность для активизации пути SIRT3-AMP в скелетных мышцах у молодых пациентов с СН. Теперь кажется исключительно логичным и своевременным применить эти идеи к пожилым пациентам с СН и определить механизмы болезни и старения, которые реагируют на нитритную терапию.

Общие цели:

1. Чтобы продемонстрировать, что пероральные таблетки нитрита обеспечивают физиологическую пользу для скелетных мышц у пожилых пациентов с СН-нФВ и СН-сФВ:

   • Показать, что пероральные добавки проявляются в виде повышенного содержания нитритов в плазме.
   • Показать, что повышенное содержание нитритов в плазме связано с улучшением метаболизма скелетных мышц (митохондриальная респирометрия) и тромбоцитов (морской конек XF).
   • Продемонстрировать, что улучшение метаболизма связано со сдвигами в экспрессии анаболических генов в скелетных мышцах (белок 5, содержащий домен фибронектина типа III [FNDC5], коактиватор гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом [PGC1α], сиртуин 3), а также со снижением экспрессии катаболических генов. (убиквитин, мышечный белок RING-Finger [MuRF], атрогин1]) и воспаление (фактор некроза опухоли альфа [TNFα], интерлейкин 1бета (IL-1β), интерлейкин шесть (IL-6).

2. Чтобы продемонстрировать, что улучшение физиологии скелета, достигнутое с помощью пероральных таблеток нитратов, связано с улучшением клинических показателей у старых пациентов с СН-нФВ и СН-сФВ:

   • Показать, что пероральные добавки нитритов повышают эффективность работы, то есть снижают потребление кислорода (VO2), необходимое для той же интенсивности работы.