Orales Nitrit für ältere Patienten mit Herzinsuffizienz (ONTx+HF)

Herzinsuffizienz (HF) nimmt mit zunehmendem Alter epidemisch zu, und die Prävalenz der Herzinsuffizienz nimmt stetig zu, da die Bevölkerung älterer Erwachsener zunimmt. Obwohl das Alter immer als Hauptrisikofaktor für die Inzidenz von Herzinsuffizienz sowie für eine schlechte Prognose von Herzinsuffizienz gilt, konzentrieren sich nur wenige Studien zu Herzinsuffizienz speziell auf die Alterungsphysiologie als Schlüsselfaktor für die Krankheit und/oder auf den Nutzen der damit verbundenen Targeting-Mechanismen mit Alterung als vorteilhafte therapeutische Ziele. Konsequenterweise konzentrierten sich Herzinsuffizienz-Studien hauptsächlich auf zentrale Mechanismen der kardialen Pumpfunktionsstörung, obwohl Herzinsuffizienz-Ergebnisse stark mit funktionellen Beeinträchtigungen zusammenhängen, die größtenteils durch periphere Manifestationen der Krankheit vermittelt werden und insbesondere mit der Alterungsphysiologie zusammenhängen. Herzinsuffizienz-bedingte Skelettmuskelmyopathie ist eine Manifestation von Herzinsuffizienz, die die körperliche Funktion beeinträchtigt und wahrscheinlich durch Sarkopenie, Gefäßversteifung und andere Aspekte des Alterns verschlimmert wird, so dass die Belastungsintoleranz bei älteren Herzinsuffizienzpopulationen unverhältnismäßig groß ist und heimtückische klinische Auswirkungen hat. In einer Pilotuntersuchung werden die Forscher ältere Erwachsene (Alter ≥ 70 Jahre) untersuchen, darunter Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) und Herzinsuffizienz mit konservierter Ejektionsfraktion (HFpEF) sowie altersentsprechende gesunde Kontrollpersonen, um die Vorteile von Nitrit zu untersuchen Therapie (zusätzlich zu den etablierten Standards der HF-Versorgung) zur Verbesserung der körperlichen Funktion. In dieser Pilotanalyse konzentrieren sich die Forscher auf den Nutzen täglicher Nitritpräparate für moderate aerobe (maximal und submaximal) und Kraftindizes (maximal, Ausdauer und Kraft) sowie zugrunde liegende Mechanismen der Skelettmuskulatur (Mitochondrienleistung der Skelettmuskulatur, Genexpression, und Kapillarität).

Eine Atrophie der Skelettmuskelmyozyten vom Typ 1 ist mit HFrEF und HFpEF verbunden. Mehrere Studien zum normalen Altern haben auch eine typische Atrophie der Skelettmuskelfasern vom Typ 2 gezeigt. Ältere Erwachsene sind durchweg durch kumulative Atrophierisiken gefährdet, wobei Studien einen Verlust an fettfreier Körpermasse sowie eine Schwächung der intrinsischen Skelettmuskulatur, eine Zunahme des interstitiellen Fetts und eine erhöhte Entzündung zeigen, mit damit verbundenen Funktionseinbußen und Müdigkeit. Während Aerobic- und Kraftübungen eingesetzt werden können, um solche Herzinsuffizienz-bedingten Muskelmuster zu modifizieren, ist die Dekonditionierung bei älteren Herzinsuffizienz-Patienten nach wie vor weit verbreitet, und Bemühungen zur Förderung von Trainingsinterventionen werden typischerweise durch Komorbidität (z. B. Arthritis, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Diabetes, Depression), geriatrische Syndrome (z. B. Stürze, Gebrechlichkeit, Inkontinenz, Demenz, schlechter Schlaf, Unterernährung, Hör- und Sehstörungen) sowie Schmerzen, Ängste und logistische Einschränkungen. Selbst große Trainingsversuche, bei denen starke Verstärkungen bereitgestellt wurden, um die erforderlichen Verhaltensänderungen sicherzustellen, führten nur zu einer schlechten Einhaltung der Übungen. Es gibt gute konzeptionelle Gründe für eine Therapie, die die Leistung der Skelettmuskulatur bei Herzinsuffizienz intrinsisch verbessert, als wichtiges Mittel zur Verbesserung der körperlichen Funktion und zur Milderung der Auswirkungen der Krankheit selbst sowie zur Linderung von mit der Krankheit verbundenen Gebrechlichkeiten und Schwächezuständen. Dies wird möglicherweise die Wirksamkeit und Qualität der Pflege verbessern und möglicherweise auch die explodierenden Kosten abmildern, die mit der Gesamtbehandlung von Herzinsuffizienz verbunden sind.

Studien haben gezeigt, dass eine Nitrattherapie die Adenosintriphospat (ATP)-Synthese in den Mitochondrien der Skelettmuskulatur erhöht und gleichzeitig die Sauerstoffkosten für den gesamten Körper während einer stationären Belastung senkt. Unsere eigene Arbeit hat die Sicherheit und Wirksamkeit einer von der FDA und IND zugelassenen Natriumnitrit-Kapsel (10 mg) sowie deren Nutzen zur Hochregulierung des SIRT3-AMP-Signalwegs der Skelettmuskulatur jüngerer Herzinsuffizienzpatienten nachgewiesen. Es erscheint nun äußerst logisch und sinnvoll, diese Erkenntnisse auf ältere Herzinsuffizienzpatienten anzuwenden und Krankheits- und Alterungsmechanismen zu beschreiben, die auf eine Nitrittherapie ansprechen.

Allgemeine Ziele:

1. Um zu zeigen, dass orale Nitritpillen bei alten HFrEF- und HFpEF-Patienten einen physiologischen Nutzen für die Skelettmuskulatur bieten:

   • Es soll gezeigt werden, dass sich orale Nahrungsergänzungsmittel in einem erhöhten Plasmanitritspiegel bemerkbar machen.
   • Es soll gezeigt werden, dass ein erhöhter Plasmanitritgehalt mit einem verbesserten Stoffwechsel der Skelettmuskulatur (mitochondriale Respirometrie) und des Blutplättchenstoffwechsels (Seahorse XF) verbunden ist.
   • Um zu zeigen, dass ein verbesserter Stoffwechsel mit Verschiebungen der anabolen Genexpression der Skelettmuskulatur (Fibronektin Typ III-Domäne enthaltendes Protein 5 [FNDC5], Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-γ-Koaktivator [PGC1α], Sirtuin 3) sowie einer verringerten katabolen Genexpression verbunden ist (Ubiquitin, Muskel-RING-Finger-Protein [MuRF], Atrogin1]) und Entzündungen (Tumornekrosefaktor Alpha [TNFα], Interleukin 1beta (IL-1β), Interleukin sechs (IL-6).

2. Um zu zeigen, dass eine verbesserte Skelettphysiologie, die durch orale Nitrattabletten erreicht wird, mit verbesserten klinischen Indizes bei alten HFrEF- und HFpEF-Patienten verbunden ist:

   • Es soll gezeigt werden, dass orale Nitritpräparate die Arbeitseffizienz steigern, d. h. die bei gleicher Arbeitsintensität erforderliche Sauerstoffaufnahme (VO2) verringert.