Suun kautta otettava nitriitti iäkkäille sydämen vajaatoimintapotilaille (ONTx+HF)

Sydämen vajaatoiminta (HF) on epidemia ikääntyessä, ja HF:n esiintyvyys kasvaa tasaisesti ikääntyneiden väestön kasvaessa. Huolimatta siitä, että ikä erottuu aina johtavana riskitekijänä sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuudelle ja huonolle sydämen vajaatoiminnan ennusteelle, harvat HF-tutkimukset keskittyvät erityisesti ikääntymisen fysiologiaan sairauden keskeisenä tekijänä ja/tai siihen liittyvien kohdistusmekanismien hyödyllisyyteen. ikääntyminen on hyödyllisiä terapeuttisia kohteita. Johdonmukaisesti HF-tutkimuksissa on ollut taipumus keskittyä ensisijaisesti sydämen pumppaushäiriön keskeisiin mekanismeihin huolimatta siitä, että HF-tulokset liittyvät vahvasti toiminnallisiin laskuihin, jotka ovat suurelta osin välittyviä taudin perifeerisistä ilmenemismuodoista ja jotka liittyvät erityisesti ikääntymisen fysiologiaan. HF-peräinen luustolihasten myopatia on HF:n ilmentymä, joka heikentää fyysistä toimintaa ja jota todennäköisesti pahentaa sarkopenia, verisuonten jäykistyminen ja muut ikääntymiseen liittyvät näkökohdat, jolloin liikunta-intoleranssi on suhteeton vanhempien HF-populaatioiden keskuudessa sekä sen salakavalat kliiniset vaikutukset. Pilottitutkimuksessa tutkijat tutkivat ikääntyneitä (ikä ≥ 70 vuotta) aikuisia, mukaan lukien potilaat, joilla on HF, jolla on vähentynyt ejektiofraktio (HFrEF) ja HF, jolla on säilynyt ejektiofraktio (HFpEF) ja ikään sopivia terveitä kontrolleja, tutkiakseen nitriitin hyötyjä. terapiaa (vakiintuneiden HF-hoidon standardien lisäksi) fyysisen toiminnan parantamiseksi. Tässä pilottianalyysissä tutkijat keskittyvät päivittäisten nitriittilisien hyödyllisyyteen kohtalaisille aerobisille (maksimaalinen ja submaksimaalinen) ja voiman (maksimaalinen, kestävyys ja teho) indekseille sekä taustalla oleviin luustolihasmekanismeihin (luurankolihasten mitokondrioiden suorituskyky, geenien ilmentyminen, ja kapillaarisuus).

Tyypin 1 luurankolihasten myosyyttien atrofia liittyy HFrEF:ään ja HFpEF:ään. Useat tutkimukset normaalista ikääntymisestä ovat myös osoittaneet tyypin 2 luurankolihaskuitujen tyypillisen surkastumisen. Jatkuvasti iäkkäitä aikuisia vaarantavat kumulatiiviset atrofiariskit, ja tutkimukset osoittavat vähärasvaisen kehon massan heikkenemistä sekä luuston lihasten luontaista heikkenemistä, lisääntynyttä interstitiaalista rasvaa ja lisääntynyttä tulehdusta, johon liittyy toiminnallisia laskuja ja väsymystä. Vaikka aerobista ja voimaharjoittelua voidaan käyttää tällaisten HF:n aiheuttamien lihaskuvioiden muokkaamiseen, kuntoutus on edelleen yleistä iäkkäiden HF-potilaiden keskuudessa, ja ponnisteluja harjoitustoimenpiteiden edistämiseksi häiritsevät tyypillisesti samanaikaiset sairaudet (esim. niveltulehdus, ääreisvaltimotauti, diabetes, masennus), geriatriset oireyhtymät (esim. kaatumiset, heikkous, inkontinenssi, dementia, huono uni, aliravitsemus, kuulo- ja näköhäiriöt), samoin kuin kipu, ahdistus ja logistiset rajoitukset. Jopa suuret harjoituskokeet, jotka antoivat voimakkaita vahvistuksia tarvittavien käyttäytymismuutosten varmistamiseksi, tuottivat vain huonon harjoituksen noudattamisen. On olemassa suuri käsitteellinen perustelu terapialle, joka luontaisesti parantaa luustolihasten suorituskykyä HF:ssä elintärkeänä keinona parantaa fyysistä toimintaa ja itse sairauden lieviä vaikutuksia sekä sairauteen liittyvien heikkouksien ja heikkouden. Tämä saattaa parantaa hoidon tehokkuutta ja laatua ja mahdollisesti myös lieventää HF:n kokonaishallintaan liittyviä räjähdysmäisesti nousevia kustannuksia.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että nitraattihoito lisää adenosiinitrifosfaatin (ATP) synteesiä luurankolihasten mitokondrioissa ja samalla alentaa koko kehon happikustannuksia vakaan tilan harjoituksen aikana. Oma työmme on osoittanut FDA-IND:n hyväksymän natriumnitriittikapselin (10 mg) turvallisuuden ja tehokkuuden sekä sen hyödyllisyyden nuorempien HF-potilaiden luurankolihasten SIRT3-AMP-reitin säätelyssä. Nyt näyttää poikkeuksellisen loogiselta ja sopivalta soveltaa näitä oivalluksia iäkkäisiin HF-potilaisiin ja hahmotella sairauden ja ikääntymisen mekanismeja, jotka reagoivat nitriittihoitoon.

Kokonaistavoitteet:

1. Osoittaaksemme, että oraaliset nitriittipillerit tarjoavat luustolihaksille fysiologista hyötyä vanhoilla HFrEF- ja HFpEF-potilailla:

   • Osoittaakseen, että suun kautta otettavat lisäravinteet näkyvät lisääntyneenä plasman nitriittinä.
   • Osoittaakseen, että lisääntynyt plasmanitriitti liittyy parantuneeseen luustolihasten (mitokondrioiden respirometria) ja verihiutaleiden (Seahorse XF) aineenvaihduntaan.
   • Osoittaakseen, että parantunut aineenvaihdunta liittyy luurankolihasten anabolisten geenien ilmentymisen muutoksiin (fibronektiini tyypin III domeenia sisältävä proteiini 5 [FNDC5], peroksisomiproliferaattorin aktivoima reseptori-y-koaktivaattori [PGC1α], Sirtuiini 3) sekä vähentynyt katabolinen geeniekspressio (ubikitiini, lihasten RING-Finger Protein [MuRF], Atrogin1]) ja tulehdus (Tuumorinekroositekijä alfa [TNFα], interleukiini 1beta (IL-1β), interleukiini kuusi (IL-6).

2. Osoittaaksemme, että oraalisilla nitraattipillereillä saavutettu parantunut luuston fysiologia liittyy parantuneisiin kliinisiin indekseihin vanhoilla HFrEF- ja HFpEF-potilailla:

   • Osoittaa, että suun kautta otettavat nitriittilisät lisäävät työn tehokkuutta, eli vähentävät hapenottokykyä (VO2), jota tarvitaan samaan työn intensiteettiin.