Oral nitrit för äldre patienter med hjärtsvikt (ONTx+HF)

Hjärtsvikt (HF) är en epidemi med åldrande och prevalensen av HF ökar stadigt när befolkningen av äldre vuxna växer. Trots det faktum att ålder alltid sticker ut som en ledande riskfaktor för HF-incidens såväl som för dålig HF-prognos, fokuserar få HF-studier specifikt på åldrandefysiologi som en nyckeldeterminant för sjukdomen, och/eller på användbarheten av associerade målmekanismer. med åldrande som välgörande terapeutiska mål. Genomgående har HF-studier tenderat att främst fokusera på centrala mekanismer för hjärtpumpningsdysfunktion trots att HF-utfall är starkt relaterade till funktionsförsämringar som till stor del förmedlas av perifera manifestationer av sjukdomen, och som är särskilt relaterade till åldrandefysiologi. HF-relaterad skelettmuskelmyopati är en manifestation av HF som minskar den fysiska funktionen, och som sannolikt förvärras av sarkopeni, vaskulär stelhet och andra aspekter av åldrande så att träningsintolerans är oproportionerlig bland äldre HF-populationer såväl som dess smygande kliniska implikationer. I en pilotundersökning kommer utredarna att studera äldre (ålder ≥70 år) vuxna, inklusive patienter med HF med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) och HF med konserverad ejektionsfraktion (HFpEF) och åldersmatchade friska kontroller, för att studera fördelarna med nitrit terapi (utöver etablerade standarder för HF-vård) för att förbättra den fysiska funktionen. I denna pilotanalys kommer utredarna att fokusera på användbarheten av dagliga nitrittillskott för att moderera aeroba (maximala och submaximala) och styrka (maximala, uthållighet och kraft) index samt underliggande skelettmuskelmekanismer (skelettmuskelmitokondriell prestation, genuttryck, och kapilläritet).

Atrofi av typ 1 skelettmuskelmyocyter är associerad med HFrEF och HFpEF. Flera studier av normalt åldrande har också visat typisk atrofi av typ 2-skelettmuskelfibrer. Konsekvent äventyras äldre vuxna av kumulativa atrofirisker, med studier som visar förluster av mager kroppsmassa såväl som inneboende försvagning av skelettmuskeln, ökat interstitiellt fett och ökad inflammation, med tillhörande funktionsnedsättningar och trötthet. Även om aerob träning och styrketräning kan användas för att modifiera sådana HF-relaterade muskelmönster, förblir dekonditionering genomgående bland äldre HF-patienter, och ansträngningar för att främja träningsinterventioner förvirras vanligtvis av komorbiditet (t.ex. artrit, perifer artärsjukdom, diabetes, depression), geriatriska syndrom (t.ex. fall, skröplighet, inkontinens, demens, dålig sömn, undernäring, hörsel- och synnedsättningar), såväl som smärta, ångest och logistiska begränsningar. Även stora träningsförsök som gav starka förstärkningar för att säkerställa nödvändiga beteendeförändringar gav endast dålig träningsföljsamhet. Det finns ett högt begreppsmässigt skäl för en terapi som i sig förbättrar skelettmuskelprestanda vid HF som ett viktigt medel för att förbättra den fysiska funktionen och måttliga effekterna av själva sjukdomen samt för svagheter och försvagning i samband med sjukdomen. Detta kommer potentiellt att förbättra effektiviteten och kvaliteten på vården, och även potentiellt mildra de skyhöga kostnaderna förknippade med aggregerad HF-hantering.

Studier har visat att nitratbehandling ökar syntesen av adenosintrifospat (ATP) i skelettmuskelmitokondrier samtidigt med minskad syrekostnad för hela kroppen under steady state-träning. Vårt eget arbete har visat säkerhet och effektivitet hos en FDA-IND-godkänd natriumnitritkapsel (10 mg) och dess användbarhet för att uppreglera SIRT3-AMP-vägen i skelettmuskulaturen hos yngre HF-patienter. Det verkar nu exceptionellt logiskt och lämpligt att tillämpa dessa insikter på äldre HF-patienter och att avgränsa mekanismer för sjukdom och åldrande som svarar på nitritbehandling.

Övergripande mål:

1. För att visa att orala nitritpiller ger skelettmuskelfysiologiska fördelar hos gamla HFrEF- och HFpEF-patienter:

   • För att visa att orala kosttillskott visar sig som ökad plasmanitrit.
   • Att visa att ökad plasmanitrit är associerad med förbättrad metabolism i skelettmuskulaturen (mitokondriell respirometri) och blodplättar (Seahorse XF).
   • Att visa att förbättrad metabolism är associerad med förändringar i skelettmuskulaturens anabola genuttryck (Fibronektin typ III domäninnehållande protein 5 [FNDC5], peroxisomproliferatoraktiverad receptor-γ-koaktivator [PGC1α], Sirtuin 3) såväl som minskat kataboliskt genuttryck (ubiquitin, muskel RING-Finger Protein [MuRF], Atrogin1]) och inflammation (Tumörnekrosfaktor alfa [TNFα], Interleukin 1beta (IL-1β), Interleukin sex (IL-6).

2. Att visa att förbättrad skelettfysiologi som uppnås med orala nitratpiller är associerad med förbättrade kliniska index hos gamla HFrEF- och HFpEF-patienter:

   • Att visa att orala nitrittillskott ökar effektiviteten i arbetet, det vill säga minskat syreupptag (VO2) som krävs för samma arbetsintensitet.