Nitrito oral para pacientes mayores con insuficiencia cardíaca (ONTx+HF)

La insuficiencia cardíaca (IC) es una epidemia con el envejecimiento y la prevalencia de IC aumenta constantemente a medida que se expande la población de adultos mayores. A pesar de que la edad siempre se destaca como un factor de riesgo principal para la incidencia de IC, así como para el mal pronóstico de la IC, pocos ensayos de IC se enfocan específicamente en la fisiología del envejecimiento como un determinante clave de la enfermedad y/o en la utilidad de los mecanismos de focalización asociados. con el envejecimiento como dianas terapéuticas beneficiosas. De manera consistente, los ensayos de IC han tendido a centrarse principalmente en los mecanismos centrales de la disfunción del bombeo cardíaco, a pesar de que los resultados de la IC están fuertemente relacionados con las disminuciones funcionales que están mediadas en gran medida por las manifestaciones periféricas de la enfermedad y que están particularmente interrelacionadas con la fisiología del envejecimiento. La miopatía del músculo esquelético relacionada con la IC es una manifestación de la IC que disminuye la función física y que probablemente se ve exacerbada por la sarcopenia, la rigidez vascular y otros aspectos del envejecimiento, de modo que la intolerancia al ejercicio es desproporcionada entre las poblaciones mayores con IC, así como sus insidiosas implicaciones clínicas. En una investigación piloto, los investigadores estudiarán adultos mayores (edad ≥70 años), incluidos pacientes con IC con fracción de eyección reducida (HFrEF) e IC con fracción de eyección conservada (HFpEF) y controles sanos de la misma edad, para estudiar los beneficios del nitrito. terapia (además de los estándares establecidos de atención de IC) para mejorar la función física. En este análisis piloto, los investigadores se centrarán en la utilidad de los suplementos diarios de nitrito para moderar los índices aeróbicos (máximos y submáximos) y de fuerza (máxima, resistencia y potencia), así como los mecanismos subyacentes del músculo esquelético (rendimiento mitocondrial del músculo esquelético, expresión génica, y capilaridad).

La atrofia de los miocitos del músculo esquelético tipo 1 se asocia con HFrEF y HFpEF. Múltiples estudios sobre el envejecimiento normal también han demostrado la atrofia típica de las fibras del músculo esquelético tipo 2. De manera constante, los adultos mayores se ven comprometidos por los riesgos de atrofia acumulada, con estudios que muestran pérdidas de masa corporal magra, así como un debilitamiento intrínseco del músculo esquelético, aumento de la grasa intersticial y aumento de la inflamación, con decrementos funcionales asociados y fatiga. Si bien el entrenamiento con ejercicios aeróbicos y de fuerza se puede usar para modificar dichos patrones musculares relacionados con la IC, el desacondicionamiento sigue siendo generalizado entre los pacientes mayores con IC, y los esfuerzos para promover las intervenciones de ejercicio generalmente se ven confundidos por la comorbilidad (p. artritis, enfermedad arterial periférica, diabetes, depresión), síndromes geriátricos (p. ej., caídas, fragilidad, incontinencia, demencia, falta de sueño, desnutrición, deficiencias auditivas y visuales), así como dolor, ansiedad y limitaciones logísticas. Incluso los principales ensayos de entrenamiento físico que proporcionaron fuertes refuerzos para garantizar los cambios de comportamiento necesarios solo arrojaron una adherencia deficiente al ejercicio. Existe una gran justificación conceptual para una terapia que intrínsecamente mejore el rendimiento del músculo esquelético en la IC como un medio vital para mejorar la función física y moderar los efectos de la enfermedad en sí, así como las fragilidades y debilitamientos asociados con la enfermedad. Esto mejorará potencialmente la eficacia y la calidad de la atención, y también mitigará potencialmente los costos vertiginosos asociados con el manejo agregado de la insuficiencia cardíaca.

Los estudios han demostrado que la terapia con nitratos aumenta la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP) en las mitocondrias del músculo esquelético concomitante con la reducción del costo de oxígeno de todo el cuerpo durante el ejercicio en estado estable. Nuestro propio trabajo ha demostrado la seguridad y eficacia de una cápsula de nitrito de sodio (10 mg) aprobada por la FDA-IND, y su utilidad para regular al alza la vía SIRT3-AMP del músculo esquelético de pacientes jóvenes con IC. Ahora parece excepcionalmente lógico y oportuno aplicar estos conocimientos a pacientes mayores con IC y delinear los mecanismos de la enfermedad y el envejecimiento que responden a la terapia con nitritos.

Objetivos generales:

1. Para demostrar que las píldoras orales de nitrito brindan un beneficio fisiológico al músculo esquelético en pacientes mayores con HFrEF e HFpEF:

   • Mostrar que los suplementos orales se manifiestan como un aumento de nitrito en plasma.
   • Mostrar que el aumento de nitrito en plasma se asocia con una mejora del metabolismo del músculo esquelético (respirometría mitocondrial) y de las plaquetas (Seahorse XF).
   • Demostrar que la mejora del metabolismo está asociada con cambios en la expresión génica anabólica del músculo esquelético (proteína 5 que contiene el dominio de fibronectina tipo III [FNDC5], coactivador del receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas [PGC1α], sirtuina 3), así como una expresión génica catabólica reducida (ubiquitina, proteína RING-Finger muscular [MuRF], Atrogin1]) e inflamación (factor de necrosis tumoral alfa [TNFα], interleucina 1beta (IL-1β), interleucina seis (IL-6).

2. Para demostrar que la mejora de la fisiología esquelética lograda mediante el uso de pastillas orales de nitrato se asocia con mejores índices clínicos en pacientes con ICFEr e HFpEF antiguos:

   • Demostrar que los suplementos orales de nitrito aumentan la eficiencia del trabajo, es decir, reducen el consumo de oxígeno (VO2) requerido para la misma intensidad de trabajo.