Nitrito oral para pacientes idosos com insuficiência cardíaca (ONTx+HF)

A insuficiência cardíaca (IC) é epidêmica com o envelhecimento e a prevalência de IC está aumentando constantemente à medida que a população de adultos mais velhos se expande. Apesar do fato de que a idade sempre se destaca como um fator de risco importante para a incidência de IC, bem como para o mau prognóstico da IC, poucos estudos sobre IC se concentram especificamente na fisiologia do envelhecimento como um determinante chave da doença e/ou na utilidade dos mecanismos de direcionamento associados com o envelhecimento como alvos terapêuticos benéficos. Consistentemente, os estudos de IC tendem a se concentrar principalmente nos mecanismos centrais da disfunção do bombeamento cardíaco, apesar do fato de que os resultados da IC estão fortemente relacionados a decréscimos funcionais que são amplamente mediados por manifestações periféricas da doença e que estão particularmente inter-relacionados com a fisiologia do envelhecimento. A miopatia do músculo esquelético relacionada à IC é uma manifestação da IC que diminui a função física e que provavelmente é exacerbada pela sarcopenia, enrijecimento vascular e outros aspectos do envelhecimento, de modo que a intolerância ao exercício é desproporcional entre as populações de IC mais velhas, bem como suas implicações clínicas insidiosas. Em uma investigação piloto, os pesquisadores estudarão adultos mais velhos (idade ≥70 anos), incluindo pacientes com IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e IC com fração de ejeção preservada (ICFEp) e controles saudáveis ​​pareados por idade, para estudar os benefícios do nitrito terapia (além dos padrões estabelecidos de tratamento da IC) para melhorar a função física. Nesta análise piloto, os investigadores se concentrarão na utilidade de suplementos diários de nitrito para moderar os índices aeróbicos (máximos e submáximos) e de força (máxima, resistência e potência), bem como os mecanismos subjacentes do músculo esquelético (desempenho mitocondrial do músculo esquelético, expressão gênica, e capilaridade).

A atrofia dos miócitos do músculo esquelético tipo 1 está associada à ICFEr e ICFEP. Vários estudos de envelhecimento normal também demonstraram atrofia típica das fibras musculares esqueléticas tipo 2. Consistentemente, os idosos são comprometidos por riscos cumulativos de atrofia, com estudos mostrando perdas de massa corporal magra, bem como enfraquecimento intrínseco do músculo esquelético, aumento da gordura intersticial e aumento da inflamação, com decréscimos funcionais e fadiga associados. Embora o treinamento de exercícios aeróbicos e de força possa ser usado para modificar esses padrões musculares relacionados à IC, o descondicionamento permanece generalizado entre pacientes idosos com IC, e os esforços para promover intervenções de exercícios geralmente são confundidos por comorbidades (por exemplo, artrite, doença arterial periférica, diabetes, depressão), síndromes geriátricas (por exemplo, quedas, fragilidade, incontinência, demência, falta de sono, desnutrição, deficiências auditivas e visuais), bem como dor, ansiedade e limitações logísticas. Mesmo grandes testes de treinamento de exercícios que forneceram fortes reforços para garantir as mudanças comportamentais necessárias resultaram apenas em baixa adesão ao exercício. Existe uma alta justificativa conceitual para uma terapia que melhora intrinsecamente o desempenho do músculo esquelético na IC como um meio vital para melhorar a função física e moderar os efeitos da própria doença, bem como para fragilidades e enfraquecimentos associados à doença. Isso aumentará potencialmente a eficácia e a qualidade do atendimento e também reduzirá potencialmente os custos crescentes associados ao gerenciamento agregado de IC.

Estudos demonstraram que a terapia com nitrato aumenta a síntese de trifosfato de adenosina (ATP) nas mitocôndrias do músculo esquelético, concomitantemente com redução do custo de oxigênio corporal total durante o exercício em estado estacionário. Nosso próprio trabalho demonstrou segurança e eficácia de uma cápsula de nitrito de sódio (10 mg) aprovada pela FDA-IND e sua utilidade para regular positivamente a via SIRT3-AMP do músculo esquelético de pacientes jovens com IC. Agora parece excepcionalmente lógico e oportuno aplicar esses insights a pacientes idosos com IC e delinear os mecanismos da doença e do envelhecimento que respondem à terapia com nitrito.

Objetivos gerais:

1. Para demonstrar que as pílulas orais de nitrito fornecem benefício fisiológico do músculo esquelético em pacientes idosos com ICFEr e ICFEP:

   • Mostrar que os suplementos orais se manifestam como nitrito plasmático aumentado.
   • Mostrar que o aumento do nitrito plasmático está associado à melhora do metabolismo do músculo esquelético (respirometria mitocondrial) e das plaquetas (Seahorse XF).
   • Demonstrar que o metabolismo melhorado está associado a mudanças na expressão gênica anabólica do músculo esquelético (proteína 5 contendo domínio de fibronectina tipo III [FNDC5], coativador γ ativado por proliferador de peroxissoma [PGC1α], Sirtuína 3), bem como expressão gênica catabólica reduzida (ubiquitina, músculo RING-Finger Protein [MuRF], Atrogin1]) e inflamação (fator de necrose tumoral alfa [TNFα], interleucina 1beta (IL-1β), interleucina seis (IL-6).

2. Para demonstrar que a melhora da fisiologia esquelética obtida com o uso de comprimidos orais de nitrato está associada à melhora dos índices clínicos em pacientes idosos com ICFEr e ICFEp:

   • Mostrar que os suplementos orais de nitrito aumentam a eficiência do trabalho, ou seja, reduzem o consumo de oxigênio (VO2) necessário para a mesma intensidade de trabalho.