中国 CLIF-C 慢加急性肝病和肝衰竭研究 (Ch-CANONIC)
中国慢性肝衰竭联盟急性慢性肝病和衰竭研究——一项在中国这个最大的乙型肝炎病毒高流行区进行的前瞻性多中心研究。
急性慢性肝衰竭 (ACLF) 是一个独特的实体，包括肝功能的急性恶化，最终导致多器官衰竭和高短期死亡率。 目前，东西方类型的ACLF在定义和描述上存在差异，尤其是慢性肝病的定义及其诱发事件。 CANONIC（EASL-CLIF ACLF in Cirrhosis）研究于2013年提出CLIF-SOFA（慢性肝衰竭-序贯性器官衰竭评估）评分作为ACLF的临床诊断标准。 虽然亚太肝脏研究协会（APASL）在2008年就ACLF的诊断标准达成了共识，但它是基于专家意见。 这项前瞻性多中心临床试验旨在阐明东方类型的 ACLF（HBV 相关）并评估东方类型和西方类型（酒精相关）是否同质。 3个关注点是：（1）HBV和non-HBV ACLFs是否属于同一疾病实体，具有相同的诊断标准、疾病分级分类和预后模型？ (2) 肝硬化或轻度纤维化的急性恶化患者 (S1-S2) 是否属于同质实体？ (3)明确APASL标准诊断的ACLF患者是否存在异质性群体。
14家中国国家级肝病中心被纳入。 将在 2015 年 1 月至 12 月招募连续住院的各种病因（包括肝硬化和非肝硬化）伴有急性失代偿（AD）或急性肝损伤（ALI）（转氨酶 > 3NL（正常水平））的慢性肝病患者。 将在入组后第 1、4、7、14、21 和 28 天收集和评估生化参数、器官衰竭。 患者死亡和LT（肝移植）是观察的主要和次要终点。 死亡率和LT率将在入组后28天、90天、180天、1年和2年计算。 考虑到大部分患者缺乏肝活检，CT和FibroScan作为鉴别非肝硬化患者的辅助手段。 患者将每月连续随访一次，直至出院后第 24 个月，并在出现新的 ALI 或 AD 时再次遵循类似的住院流程。 根据希望解决的问题，获取分析从稳定的慢性肝病到恶化的患者的数据。
研究概览
详细说明
日本研究人员于 1995 年首先描述了急性慢性肝衰竭 (ACLF)。 2011年，美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝病研究协会（EASL）总结认为ACLF的核心特征是多器官功能衰竭和高短期死亡率。 2013 年，EASL-CLIF（欧洲肝脏慢性肝衰竭研究协会）通过对 29 个肝脏单位的前瞻性多中心研究，建立了 ACLF 的 CLIF-SOFA（慢性肝衰竭-序贯性器官衰竭评估）标准8 个欧洲国家为期 1 年，重点关注伴有急性失代偿 (AD) 的酒精性肝硬化患者。 在中国，既往慢性肝病急性恶化的患者被诊断为慢性重症肝炎，直到2008年这些患者才被称为“ACLF”，因为APASL对ACLF的诊断标准达成了共识。 在亚太地区，大多数肝病是病毒性肝炎，而在西方国家，则是酒精性肝病。 关于 ACLF 的定义，特别是慢性肝病及其诱发事件的定义，东西方存在明显的分歧。
研究者分析了上海交通大学医学院附属两家医院AD患者6年的乙型肝炎病毒（HBV）相关慢性肝病数据。 这些数据也被量化并发送到 EASL-CLIF 中心进行分析。 80%的患者临床诊断为肝硬化，其中30%有病理诊断。 通过对肝移植（LT）患者肝组织的分析，95%有假小叶。 剩余5%的肝组织处于进行性肝纤维化的S3期。 与 CANONIC（EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis）相比，ACLF 患者酒精性肝硬化或 HBV 诱发性肝硬化有许多相似之处：（1）ACLF 患者的年龄低于肝硬化患者广告。 (2)ACLF存在于肝纤维化的任何阶段。 (3)器官衰竭的多少决定了疾病的严重程度，与患者的死亡率有关。 (4) 急性肝损伤 (ALI) 的易感性与患者的疾病史和预后无关。 (5)ACLF患者90天死亡率为45-50%，明显高于非ACLF患者(5%)。 (6)东西方类型的 ACLF 可以有相似的 SOFA 评分作为诊断标准（CLIF-OF 或 CLIF-SOFA），以及相似的预后模型来预测 ACLF 和非 ACLF 患者的预后。 HBV或酒精中毒导致的肝硬化ACLF患者器官衰竭的主要类型不同。 前一组为肝衰竭（总胆红素≥12mg/dl）和凝血功能衰竭（国际标准化比值；INR≥2.5）， 后者为肾衰竭（肌酐≥2mg/dl或使用肾脏替代治疗）和神经系统衰竭（肝性脑病；HE≥Ⅲ级）。
仁济医院对肝移植后 HBV 所致 ACLF 患者的肝脏病理学研究表明，ACLF 的病理特征可能是在假性小叶背景下的 MHN/SMHN（大块肝坏死/亚大块肝坏死）。 肝祖细胞再生、胆汁淤积和败血症是 ACLF 的其他可能病理特征。
有必要进行一项前瞻性多中心研究来阐明东方类型的 ACLF 以及东西方类型的 ACLF 之间的差异。 研究者将确定三个关键点：（1）HBV和非HBV ACLFs是否属于具有相同诊断标准、疾病等级分类和预后模型的同源疾病实体； (2) 肝硬化或轻度纤维化的急性恶化患者 (S1-S2) 是否属于同质实体？ (3)阐明APASL标准诊断的ACLF患者是否存在异质性群体。
研究人员计划在 2015 年 1 月至 12 月连续招募 2000-3000 名患者。 该研究将在中国约14个全国性肝病中心开展，每个中心总床位在500张左右。
研究分为两个阶段。 第一阶段将从 2015 年 1 月至 12 月连续招募 2000-3000 名患者。 仅招募具有 AD 或 ALI 的各种病因的慢性肝病患者。 根据病例报告表记录入组后第1、4、7、14、21和28天（或末次就诊日期）的生化参数、器官衰竭评估、影像学检查结果治疗方案。 如果患者死亡或进行了 LT，也将记录死亡或 LT 前 24 小时的数据。 第二阶段随访时间为2016年1月至2017年12月。 如果患者好转出院，则应进行24个月的随访。 当患者死亡或患有 LT 时，研究将结束。 随访将是临床访问，但对于无法参加的患者，可以通过电话进行随访。 随访期间，每当患者出现新的 ALI 或 AD 时，将再次住院。 将参考他们之前的入院收集类似数据，并重新开始随访。
每个病人都会有一个唯一的编号。 一旦他们住院，姓名、年龄、性别、身份证号码、电话号码、电子邮件地址、微信（一种流行的手机短信和语音信息通信服务）号码、家庭住址和受教育程度将被收集。 调查人员将了解他们的肝病病史和病因，如乙型肝炎、酒精性肝病和自身免疫性肝病。 对于病毒性肝炎，研究人员会询问如何进行抗病毒治疗。 研究人员将确定患者是否有肝硬化病史以及持续了多长时间。 研究人员将确定患者是否有以下任何诱发因素：HBV 再激活、细菌感染、主动饮酒、HBV 叠加其他肝炎病毒、胃肠道出血、门静脉血栓形成、手术、摄入肝毒性药物或草药，或生理筋疲力尽。 调查人员将确定入院的主要原因：消化道出血、肝性脑病、腹水、细菌感染或 ALI。 研究人员将确定患者是否患有高血压、冠心病、糖尿病、慢性肾病或结缔组织病等慢性疾病。
住院期间，将在第 1、4、7、14、21 和 28 天（或最后一次就诊日期，如果患者住院时间少于 28 天）和死亡或 LT 前 24 小时（如果患者死亡或有 LT)，重点关注以下三个方面。
第一个方面是器官衰竭的评估。 循环系统将通过测量心率和血压以及使用升压药来评估。 肾功能将通过血清肌酐或肾脏替代疗法进行评估。 凝血功能将通过 INR（凝血酶原时间的国际标准化比率）进行评估。 将通过血清总胆红素评估肝功能。 呼吸系统将通过氧合血红蛋白饱和度与吸入氧气分数的比率进行评估。 神经系统将通过肝性脑病的等级进行评估。 细菌感染，包括肺炎、尿路感染、自发性细菌性腹膜炎、自发性菌血症和蜂窝组织炎，将通过阳性培养结果或影像学检查结果进行评估。 还将评估全身炎症反应综合征、败血症、严重败血症和败血性休克。 记录入院前后的消化道出血、利尿剂治疗和穿刺情况。 研究人员将确定是否可以通过药物控制腹水和肝性脑病。
第二个方面是实验室检查。 入院时的检查将包括常规血液、尿液和粪便检查、肝肾功能检查、血液电解质、血气分析、血糖、凝血试验、C 反应蛋白 (CRP)、降钙素原 (PCT)、HBV 抗体和抗原、抗甲型肝炎 (IgM)、HBV-DNA、抗戊型肝炎 (IgM)、抗丙型肝炎和免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM 和 IgM-4）。 其他时间的检查包括血液、尿液和粪便常规检查、肝肾功能检查、血液电解质、血糖、凝血检查、CRP和PCT（降钙素原）。 住院期间可选择进行的检查包括自身抗体测量、血培养（如果患者发烧和发抖）、痰培养（如果怀疑肺部感染）、中尿培养（如果怀疑尿路感染）和腹水培养（当怀疑自发性细菌性腹膜炎时）。
第三个方面是成像。 住院期间，将进行胸部 X 光或计算机断层扫描 (CT) 以诊断肺部感染。 腹部CT（必要时增强）、B超和FibroScan或其他弹性成像可诊断肝硬化（或纤维化）、门静脉血栓形成、食管胃底静脉曲张和肝细胞癌。
病人出院后会定期跟进。 当患者在随访期间死亡时，记录死亡时间和主要死因。 当患者在随访期间进行肝移植时，将记录肝移植时间和肝脏病理结果。
根据患者是否可以来诊所，通过临床访问或电话进行随访。 临床随访每月一次，持续 2 年，共进行 24 次就诊。 访问时间将被记录。 将监测抗病毒治疗和酒精摄入量（如果患者有）。 实验室检查包括血常规、肝肾功能检查、凝血功能检查、CRP和PCT。 将进行 B 超检查以监测肝硬化（或纤维化）和肝细胞癌。 电话随访将在第 28 天、第 3、6、9、12、15、18、21 和 24 个月进行。 研究人员将确定是否有新的并发症（例如 消化道出血、肝性脑病、腹水、细菌感染）和肝细胞癌。
参照CANONIC研究的临床研究结构，研究者每三个月会面一次，交流成果和想法。 中华肝病学会青年委员均可竞选参与本研究。 将有一个核心小组，由 3-4 名成员组成，由对 ACLF 感兴趣的专家组成。 这些核心成员将负责制定政策。 核心组成员是灵活的。 禁止垄断和任意性。
独立的消化科、肝病科或感染科是医院的要求。 每家医院都应该只有一名首席研究员 (PI) 作为他们的代表。 PI应为科室主任，参与临床工作。 PI 应至少每周两次查房并在床边对患者进行评估。 中国肝病学会青年会员优先担任PI。 青年会员如不承担临床工作，可推荐符合条件的主治医师。
有一些措施可以保证随访的质量。 首先，为每位患者设置快速随访卡。 这些患者可以优先预约就诊。 第二，每个PI都应该有自己的助手。 每个助手都配备了一部手机，方便患者拨打电话立即就诊或紧急住院。 三是建立患者微信群，提前1周通知患者复诊情况。 第四，每位助理都应该掌握跟进策略。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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Beijing
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Beijing、Beijing、中国、100015
- Ditan Hospital of integrated traditional Chinese and Western Medicine Center
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Chongqing
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Chongqing、Chongqing、中国、400038
- Southwest Hospital of Third Military Medical University
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Fujian
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Fuzhou、Fujian、中国、350025
- Fuzhou general hospital of Xiamen university
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Guangdong
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Guangzhou、Guangdong、中国、510515
- Southern hospital infection department
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Hebei
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Tianjing、Hebei、中国、250033
- Affiliated Hospital of the Armed Police Logistics College
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Henan
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Zhengzhou、Henan、中国、450003
- Henan Provincial People's Hospital
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Hubei
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Shiyan、Hubei、中国、442000
- Taihe Hospital
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Wuhan、Hubei、中国、430022
- Wuhan Union Hospital of Huazhong University of Science and Technology
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Hunan
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Changsha、Hunan、中国、410008
- Xiangya Hospital of Central South University
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Jilin
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Changchun、Jilin、中国、130021
- The first Affiliated Hospital of Jilin University
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Shandong
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Jinan、Shandong、中国、250033
- The Second Hospital of Shandong University
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Shanghai
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Shanghai、Shanghai、中国、200001
- Renji hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medical
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Shanghai、Shanghai、中国、200083
- Shanghai Public Health Clinical Center
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Shanghai、Shanghai、中国、200001
- Fudan University Huashan Hospital
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Shanghai、Shanghai、中国、200001
- Fudan University Zhongshan Hospital
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Xinjiang
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Ürümqi、Xinjiang、中国、830054
- The First Teaching Hospital of Xinjiang Medical University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 住院（住院>1天）（含急诊观察病房）
- 慢性肝病患者包括非酒精性脂肪性肝病患者、无肝硬化的慢性肝肝炎患者、代偿性肝硬化患者和失代偿性肝硬化患者
- 有急性肝损伤[入组前1周内ALT(谷丙转氨酶)>3NL(正常水平)、AST(谷草转氨酶)>3NL或TB(总胆红素)>2NL]或急性失代偿[有腹水、肝性脑病、细菌感染,消化道出血或黄疸(TB>5NL)1个月内]。
排除标准：
- 怀孕
- 肝细胞癌或其他肝脏恶性肿瘤
- 其他器官恶性肿瘤
- 严重慢性肝外疾病包括慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭、冠心病伴心功能三级（NYHA）、入院前3个月内发生心肌梗死、糖尿病伴严重并发症和慢性肾脏病伴终末期肾衰竭
- 因慢性肝病以外的原因接受免疫抑制药物治疗
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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慢加急性肝病住院患者
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伴有 ALI 和/或 AD 的慢性肝病的标准疗法
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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28天死亡率、28天肝移植免费死亡率和28天肝移植率
大体时间：最多 28 天
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无肝移植死亡率是指未接受肝移植而死亡的参与者人数除以未接受肝移植的参与者人数。
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最多 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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90 天死亡率、90 天肝移植免费死亡率和肝移植率
大体时间：最多 90 天
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无肝移植死亡率是指未接受肝移植而死亡的参与者人数除以未接受肝移植的参与者人数。
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最多 90 天
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180 天死亡率和肝移植率
大体时间：长达 180 天
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死亡率将分别与肝移植率（作为“发生率”）和独立（作为“无肝移植死亡率”）一起计算。
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长达 180 天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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器官衰竭的表现和数量
大体时间：长达 28 天
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在患者住院期间第1、4、7、14、21和28天（或最后一次就诊）评估和报告器官衰竭（包括肝、凝血、肾、循环、脑、呼吸系统）的表现和数量。
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长达 28 天
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疾病严重程度模型
大体时间：长达 28 天
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MELD评分、MELD-Na评分、CLIF-SOFA评分、SOFA评分和APACHE评分将在患者住院期间的第1、4、7、14、21和28天（或最后一次就诊）进行计算和报告。 MELD：终末期肝病模型 MELD-Na：终末期肝病模型-钠 SOFA：sequential organ failure assessment CLIF-SOFA：chronic liver failure-sequential organ failure assessment APACHE：急性生理学和慢性健康评估 |
长达 28 天
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血清胆红素
大体时间：长达 28 天
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在 28 岁或出院前最后一次就诊时收集和报告
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长达 28 天
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 研究主任：Hai Li、RenJi Hospital
出版物和有用的链接
一般刊物
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研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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