Kinesisk CLIF-C studie av akutt-på-kronisk leversykdom og leversvikt (Ch-CANONIC)

Akutt-on kronisk leversvikt (ACLF) ble først beskrevet av japanske forskere i 1995. I 2011 konkluderte American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) og European Association for the Study of the Liver (EASL) at kjernekarakteristikkene til ACLF var flere organsvikt og høy korttidsdødelighet. I 2013 etablerte EASL-CLIF (European Association for the Study of The Liver-chronic leversvikt) CLIF-SOFA (chronic lever failure-sequential organ failure assessment) kriteriene for ACLF gjennom en prospektiv multisenterstudie ved 29 leverenheter i åtte europeiske land i 1 år, med fokus på pasienter med alkoholisk cirrhose med akutt dekompensasjon (AD). I Kina ble pasienter med akutt forverring av tidligere kronisk leversykdom diagnostisert med kronisk alvorlig hepatitt, inntil 2008 ble disse pasientene kalt "ACLF", på grunn av APASL nådde en konsensus om diagnostiske kriterier for ACLF. I Asia-Stillehavsregionen er majoriteten av leversykdommen viral hepatitt, mens det i vestlige land er alkoholisk leversykdom. Det er et skarpt øst-vest skille med hensyn til definisjonen av ACLF, spesielt i definisjonen av kronisk leversykdom og dens utløsende hendelser.

Etterforskerne analyserte 6 års data om hepatitt B-virus (HBV)-relatert kronisk leversykdom hos pasienter med AD i to tilknyttede sykehus ved Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Disse dataene ble også kvantifisert og sendt til EASL-CLIF-senteret for analyse. 80 % av hele pasienter ble klinisk diagnostisert med cirrhose, hvorav 30 % hadde patologisk diagnose. Gjennom analyse av levervevet til levertransplantasjonspasienter (LT) hadde 95 % pseudolobuler. De resterende 5 % av levervevet var i S3-stadiet av progressiv leverfibrose. Sammenlignet med CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis), er det mange likheter mellom ACLF-pasienter med alkoholisk cirrhosis eller HBV-indusert cirrhosis: (1)Alder på ACLF-pasienter er yngre enn hos cirrhotiske pasienter med AD. (2) ACLF eksisterer på alle stadier av leverfibrose. (3) Antall organsvikt avgjør alvorlighetsgraden av sykdommen og er relatert til dødeligheten til pasienten. (4) Predisposisjon for akutt leverskade (ALI) korrelerer ikke med sykdomshistorien og pasientens utfall. (5) 90-dagers dødelighet for ACLF er 45-50 %, noe som åpenbart er høyere enn for ikke-ACLF-pasienter (5 %). (6) Østlige og vestlige typer ACLF kan ha lignende SOFA-skårer som et diagnostisk kriterium (CLIF-OF eller CLIF-SOFA), og en lignende prognostisk modell for å forutsi utfallene til ACLF- og ikke-ACLF-pasienter. ACLF-pasienter med cirrhose indusert av HBV eller alkoholisme er forskjellige i hovedtyper av organsvikt. Den førstnevnte gruppen er leversvikt (total bilirubin≥12mg/dl) og koagulasjonssvikt (internasjonalt normalisert ratio; INR≥2,5), mens sistnevnte gruppe er nyresvikt (kreatinin≥2 mg/dl eller bruk av nyreerstatningsterapi) og nervesystemsvikt (hepatisk encefalopati; HE≥III grad).

Forskning på leverpatologi hos HBV-induserte ACLF-pasienter etter LT på RenJi Hospital viste at de patologiske egenskapene til ACLF kan være MHN/SMHN (massive hepatic necrosis/submassive hepatic necrosis) i bakgrunnen av leverpseudolobuler. Regenerering av leverprogenitorceller, kolestase og sepsis er andre mulige patologiske trekk ved ACLF.

Det er nødvendig å gjennomføre en prospektiv multisenterstudie for å klargjøre den østlige typen ACLF og forskjellene mellom de østlige og vestlige typene av ACLF. Etterforskerne skal identifisere tre nøkkelpunkter: (1) Hvorvidt HBV og ikke-HBV ACLFs tilhører en homogen sykdomsenhet som deler de samme diagnostiske kriteriene, sykdomsgradsklassifiseringen og prognostisk modell; (2) Om akutt forverrede pasienter fra skrumplever eller fra mild fibrose (S1-S2) tilhører en homogen enhet? (3) For å avklare om det er heterogene grupper i APASL-kriterier diagnostisert ACLF-pasienter.

Etterforskerne planlegger å registrere 2000-3000 pasienter på rad fra januar til desember 2015. Forskningen vil bli utført i rundt 14 kinesiske nasjonale leversentre, hvis totale sengeplasser er på rundt 500.

Forskningen har to stadier. Den første fasen vil være registrering av 2000-3000 påfølgende pasienter fra januar til desember 2015. Kun pasienter med kronisk leversykdom av ulike etiologier med AD eller ALI vil bli registrert. Biokjemiske parametere, evaluering av organsvikt, bildediagnostikk testresultater behandlingsterapier vil bli registrert på dag 1,4,7,14,21 og 28 (eller siste besøksdato) etter påmelding i henhold til saksrapportskjema. Hvis pasientene dør eller gjennomgår LT, vil dataene 24 timer før døden eller LT også bli registrert. Andre trinn vil være oppfølging fra januar 2016 til desember 2017. Dersom pasientene blir bedre og skrives ut, bør det gjennomføres 24 måneders oppfølging. Når pasientene dør eller har LT, vil studien avsluttes. Oppfølging vil være klinisk besøk, men telefonsamtale vil være akseptabelt for pasienter som ikke kan møte. Under oppfølgingen vil pasienter bli innlagt igjen hver gang de har ny ALI eller AD. Lignende data vil bli samlet inn med henvisning til deres tidligere innleggelse og oppfølging vil starte på nytt.

Hver pasient vil ha et unikt nummer. Så snart de er innlagt på sykehus, vil navn, alder, kjønn, ID-nummer, telefonnummer, e-postadresse, WeChat-nummer, familieadresse og utdanningsgrad (en populær mobiltelefontjeneste for tekst- og talemeldinger) bli samlet inn. Etterforskerne vil få historien og etiologien til deres leversykdom, som hepatitt B, alkoholisk leversykdom og autoimmun leversykdom. For viral hepatitt vil etterforskerne spørre hvordan antiviral terapi utføres. Etterforskerne vil finne ut om pasientene har en historie med skrumplever og hvor lenge. Etterforskerne vil finne ut om pasientene har noen av følgende predisponerende faktorer: HBV-reaktivering, bakteriell infeksjon, aktivt alkoholinntak, HBV overlagret av andre hepatittvirus, gastrointestinal blødning, portvenetrombose, kirurgi, inntak av hepatotoksiske legemidler eller urter, eller fysiologisk utmattelse. Etterforskerne vil fastslå hovedårsaken til innleggelse: gastrointestinal blødning, hepatisk encefalopati, ascites, bakteriell infeksjon eller ALI. Etterforskerne skal avgjøre om pasientene har kronisk sykdom som hypertensjon, koronar hjertesykdom, diabetes, kronisk nyresykdom eller bindevevssykdom.

Under sykehusinnleggelse vil data samles inn 1, 4, 7, 14, 21 og 28 dager (eller siste besøksdato, hvis pasienten er innlagt mindre enn 28 dager), og 24 timer før død eller LT (hvis pasienten dør eller har LT) og fokuserer på følgende tre aspekter.

Det første aspektet er evaluering av organsvikt. Sirkulasjonssystemet vil bli evaluert ved å måle hjertefrekvens og blodtrykk og bruk av vasopressorer. Nyrefunksjonen vil bli evaluert med serumkreatinin eller nyreerstatningsterapi. Koagulasjonsfunksjonen vil bli evaluert ved INR (international normalized ratio of prothrombin time). Leverfunksjonen vil bli evaluert ved total serumbilirubin. Respirasjonssystemet vil bli evaluert ved forholdet mellom oksyhemoglobinmetning og brøkdel av innåndet oksygen. Nervesystemet vil bli evaluert etter graden av hepatisk encefalopati. Bakteriell infeksjon, inkludert lungebetennelse, urinveisinfeksjon, spontan bakteriell peritonitt, spontan bakteriemi og cellulitt vil bli evaluert ved positive dyrkingsresultater eller avbildningsfunn. Systemisk inflammatorisk reaktivt syndrom, sepsis, alvorlig sepsis og septisk sjokk vil også bli vurdert. Gastrointestinal blødning før og etter innleggelse, behandling med diuretika og paracentese vil bli registrert. Etterforskerne skal fastslå om ascites og hepatisk encefalopati kan kontrolleres medisinsk.

Det andre aspektet er laboratorieundersøkelser. Tester ved innleggelse vil inkludere rutinemessige blod-, urin- og avføringsprøver, lever- og nyrefunksjonstester, blodelektrolytter, blodgassanalyse, blodsukker, koagulasjonstest, C-reaktivt protein (CRP), prokalsitonin (PCT), HBV-antistoffer og antigener , anti-hepatitt A (IgM), HBV-DNA, anti-hepatitt E (IgM), anti-hepatitt C og immunglobuliner (IgA, IgG, IgM og IgM-4). Tester på andre tidspunkter vil inkludere rutinetester for blod, urin og avføring, lever- og nyrefunksjonstester, blodelektrolytter, blodsukker, koagulasjonstest, CRP og PCT (procalcitonin). Tester som eventuelt gjøres under sykehusinnleggelse vil inkludere autoantistoffmåling, blodkultur (hvis pasientene har feber og skjelving), sputumkultur (hvis det er mistanke om lungeinfeksjon), middelurindyrking (når det er mistanke om urinveisinfeksjon) og asciteskultur (når det er mistanke om spontan bakteriell peritonitt).

Det tredje aspektet er bildebehandling. Under sykehusinnleggelse vil thorax røntgen eller computertomografi (CT) bli utført for å diagnostisere lungeinfeksjon. Abdominal CT (forsterket ved behov), B-ultralyd og FibroScan eller annen elastografi vil bli utført for å diagnostisere cirrhose (eller fibrose), portaltrombose, esophageal og gastriske varicer og hepatocellulært karsinom.

Pasientene vil bli fulgt opp jevnlig etter utskrivning. Når pasientene dør under oppfølging, vil dødstidspunkt og hovedårsak til død noteres. Når pasientene gjennomgår LT under oppfølging, vil tidspunktet for LT og resultatene av leverpatologi bli notert.

Oppfølging skjer ved klinisk besøk eller telefon avhengig av om pasienten kan komme til klinikken. Klinisk oppfølging er en gang i måneden i 2 år, i tillegg til 24 besøk. Tidspunktet for besøket vil bli registrert. Antiviral terapi og alkoholinntak vil bli overvåket (hvis pasienten har). Laboratorietester inkluderer rutinemessige blodprøver, lever- og nyrefunksjonstest, koagulasjonstest, CRP og PCT. B-ultralyd vil bli gjort for å overvåke cirrhose (eller fibrose) og hepatocellulært karsinom. Telefonoppfølging vil være ved 28 dager, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 og 24 måneder. Etterforskerne vil avgjøre om det er nye komplikasjoner (f. gastrointestinal blødning, hepatisk encefalopati, ascites, bakteriell infeksjon) og hepatocellulært karsinom.

Med henvisning til strukturen til den kliniske forskningen til CANONIC-studien, vil etterforskerne møtes hver tredje måned for å utveksle resultater og ideer. Alle unge komitémedlemmer fra Chinese Society of Hepatology kan kampanje for å bli med i denne forskningen. Det vil være en kjernegruppe med 3-4 medlemmer bestående av eksperter med interesse for ACLF. Disse kjernemedlemmene vil være ansvarlige for å lage retningslinjer. Medlemmer av kjernegruppen er fleksible. Monopolisering og vilkårlighet bør være forbudt.

Uavhengige avdelinger for gastroenterologi, hepatologi eller infeksjonssykdommer er et krav til sykehusene. Hvert sykehus bør kun ha én hovedetterforsker (PI) som representant. PI bør være avdelingsleder og involvert i klinisk arbeid. PI bør foreta avdelingsrunder minst to ganger i uken og evaluere pasientene ved siden av sengen. Unge medlemmer av Chinese Society of Hepatology vil bli prioritert for PI. Hvis de unge medlemmene ikke påtar seg klinisk arbeid, kan de anbefale en kvalifisert behandlende lege.

Det er noen tiltak for å sikre kvaliteten på oppfølgingen. Først setter du opp raske oppfølgingskort for hver pasient. Disse pasientene har prioritet til å bestille time og oppsøke lege. For det andre bør hver PI ha sine assistenter. Hver assistent er utstyrt med en mobiltelefon slik at pasienter kan ringe for å besøke en lege umiddelbart eller bli innlagt på sykehus i en nødssituasjon. For det tredje, sett opp en WeChat-gruppe for pasienter for å informere dem om oppfølging 1 uke i forveien. For det fjerde bør hver assistent mestre oppfølgingsstrategiene.