Kinesisk CLIF-C studie av akut-på-kronisk leversjukdom och leversvikt (Ch-CANONIC)

Akut kronisk leversvikt (ACLF) beskrevs första gången av japanska forskare 1995. År 2011 drog American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) och European Association for the Study of the Lever (EASL) slutsatsen att ACLFs kärnegenskaper var multipla organsvikt och hög korttidsdödlighet. År 2013 fastställde EASL-CLIF (European Association for the Study of The Liver-chronic lever failure) CLIF-SOFA-kriterierna (chronic lever failure-sequential organ failure assessment) för ACLF genom en prospektiv multicenterstudie vid 29 leverenheter i åtta europeiska länder under 1 år, med fokus på patienter med alkoholisk cirros med akut dekompensation (AD). I Kina diagnostiserades patienter med akut försämring av tidigare kronisk leversjukdom med kronisk svår hepatit, fram till 2008 hade dessa patienter kallats "ACLF", på grund av att APASL nådde en konsensus om diagnostiska kriterier för ACLF. I Asien-Stillahavsområdet är majoriteten av leversjukdomar viral hepatit, medan det i västerländska länder är alkoholisk leversjukdom. Det finns en skarp öst-västlig klyfta med avseende på definitionen av ACLF, särskilt i definitionen av kronisk leversjukdom och dess utlösande händelser.

Utredarna analyserade 6 års data om hepatit B-virus (HBV)-relaterad kronisk leversjukdom hos patienter med AD på två anslutna sjukhus till Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Dessa data kvantifierades också och skickades till EASL-CLIF-centret för analys. 80 % av hela patienterna diagnostiserades kliniskt med cirros, varav 30 % hade patologisk diagnos. Genom analys av levervävnaderna hos patienter med levertransplantation (LT) hade 95 % pseudolobuler. De återstående 5% av levervävnaderna var i S3-stadiet av progressiv leverfibros. Jämfört med CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis) finns det många likheter mellan ACLF-patienter med alkoholisk cirrhosis eller HBV-inducerad cirrhosis: (1) Åldern för ACLF-patienter är yngre än den för cirrhospatienter med AD. (2)ACLF finns i alla skeden av leverfibros. (3)Antalet organsvikt avgör sjukdomens svårighetsgrad och är relaterat till patientens dödlighet. (4) Predisposition för akut leverskada (ALI) korrelerar inte med sjukdomens historia och patientens resultat. (5) 90-dagarsdödligheten för ACLF är 45-50 %, vilket uppenbarligen är högre än för icke-ACLF-patienter (5 %). (6) Östliga och västerländska typer av ACLF kan ha liknande SOFA-poäng som ett diagnostiskt kriterium (CLIF-OF eller CLIF-SOFA), och en liknande prognostisk modell för att förutsäga resultaten för ACLF- och icke-ACLF-patienter. ACLF-patienter med cirros inducerad av HBV eller alkoholism skiljer sig åt i huvudtyper av organsvikt. Den förstnämnda gruppen är leversvikt (totalt bilirubin≥12mg/dl) och koagulationssvikt (internationellt normaliserat förhållande; INR≥2,5), Den senare gruppen är njursvikt (kreatinin≥2 mg/dl eller användning av njurersättningsterapi) och nervsystemsvikt (hepatisk encefalopati; HE≥III grad).

Forskning om leverpatologi hos HBV-inducerade ACLF-patienter efter LT på RenJi-sjukhuset visade att de patologiska egenskaperna hos ACLF kan vara MHN/SMHN (massiv levernekros/submassiv levernekros) i bakgrunden av leverpseudolobuler. Regenerering av leverprogenitorceller, kolestas och sepsis är andra möjliga patologiska egenskaper hos ACLF.

Det är nödvändigt att genomföra en prospektiv multicenterstudie för att klargöra den östliga typen av ACLF och skillnaderna mellan de östliga och västra typerna av ACLF. Utredarna kommer att identifiera tre nyckelpunkter: (1) Huruvida HBV och icke-HBV ACLFs tillhör en homogen sjukdomsenhet som delar samma diagnostiska kriterier, sjukdomsklassificering och prognosmodell; (2) Om akut försämrade patienter från cirros eller från mild fibros (S1-S2) tillhör en homogen enhet? (3) För att klargöra om det finns heterogena grupper i APASL-kriterier diagnostiserade ACLF-patienter.

Utredarna planerar att registrera 2000-3000 patienter i följd från januari till december 2015. Forskningen kommer att utföras i cirka 14 kinesiska nationella levercentra vars totala bäddar är cirka 500.

Forskningen har två steg. Det första steget kommer att vara inskrivning av 2000-3000 patienter i följd från januari till december 2015. Endast patienter med kronisk leversjukdom av olika etiologier med AD eller ALI kommer att registreras. Biokemiska parametrar, utvärdering av organsvikt, resultat av avbildningstest behandlingsterapier kommer att registreras på dag 1, 4, 7, 14, 21 och 28 (eller senaste besöksdatum) efter registreringen enligt fallrapportformuläret. Om patienterna dör eller genomgår LT kommer även data att registreras 24 timmar före dödsfallet eller LT. Den andra etappen kommer att vara uppföljning från januari 2016 till december 2017. Om patienterna förbättras och skrivs ut bör 24 månaders uppföljning göras. Närhelst patienterna dör eller har LT kommer studien att avslutas. Uppföljning kommer att vara kliniska besök, men telefonsamtal kommer att accepteras för patienter som inte kan närvara. Under uppföljningen kommer patienterna att läggas in på sjukhus igen när de har ny ALI eller AD. Liknande data kommer att samlas in med hänvisning till deras tidigare antagning och uppföljningen kommer att starta om.

Varje patient kommer att ha ett unikt nummer. Så fort de är inlagda på sjukhus kommer namn, ålder, kön, ID-nummer, telefonnummer, e-postadress, WeChat (en populär kommunikationstjänst för SMS och röstmeddelanden) för mobiltelefoner, familjeadress och utbildningsgrad samlas in. Utredarna kommer att få historien och etiologin för deras leversjukdom, såsom hepatit B, alkoholisk leversjukdom och autoimmun leversjukdom. För viral hepatit kommer utredarna att fråga hur antiviral terapi går till. Utredarna kommer att fastställa om patienterna har en historia av cirros och hur länge. Utredarna kommer att fastställa om patienterna har någon av följande predisponerande faktorer: HBV-reaktivering, bakteriell infektion, intag av aktivt alkohol, HBV överlagrat av andra hepatitvirus, gastrointestinala blödningar, portalventrombos, kirurgi, intag av hepatotoxiska läkemedel eller örter, eller fysiologiska utmattning. Utredarna kommer att fastställa den huvudsakliga orsaken till intagning: gastrointestinal blödning, leverencefalopati, ascites, bakteriell infektion eller ALI. Utredarna kommer att avgöra om patienterna har kronisk sjukdom som högt blodtryck, kranskärlssjukdom, diabetes, kronisk njursjukdom eller bindvävssjukdom.

Under sjukhusvistelse kommer data att samlas in vid 1, 4, 7, 14, 21 och 28 dagar (eller senaste besöksdatum, om patienten är inlagd på sjukhus mindre än 28 dagar), och 24 timmar före dödsfall eller LT (om patienten dör eller har LT) och fokuserar på följande tre aspekter.

Den första aspekten är utvärdering av organsvikt. Cirkulationssystemet kommer att utvärderas genom att mäta hjärtfrekvens och blodtryck och använda vasopressorer. Njurfunktionen kommer att utvärderas med serumkreatinin eller njurersättningsterapi. Koagulationsfunktionen kommer att utvärderas med INR (international normalized ratio of protrombin time). Leverfunktionen kommer att utvärderas av totalt serumbilirubin. Andningssystemet kommer att utvärderas utifrån förhållandet mellan oxihemoglobinmättnad och andelen inandat syre. Nervsystemet kommer att utvärderas med graden av hepatisk encefalopati. Bakteriell infektion, inklusive lunginflammation, urinvägsinfektion, spontan bakteriell peritonit, spontan bakteriemi och cellulit kommer att utvärderas genom positiva odlingsresultat eller avbildningsfynd. Systemiskt inflammatoriskt reaktivt syndrom, sepsis, svår sepsis och septisk chock kommer också att bedömas. Gastrointestinal blödning före och efter inläggning, behandling med diuretika och paracentes kommer att registreras. Utredarna kommer att fastställa om ascites och leverencefalopati kan kontrolleras medicinskt.

Den andra aspekten är laboratorieundersökningar. Tester vid intagningen kommer att omfatta rutinmässiga blod-, urin- och avföringstest, lever- och njurfunktionstester, blodelektrolyter, blodgasanalys, blodsocker, koagulationstest, C-reaktivt protein (CRP), prokalcitonin (PCT), HBV-antikroppar och antigener anti-hepatit A (IgM), HBV-DNA, anti-hepatit E (IgM), anti-hepatit C och immunglobuliner (IgA, IgG, IgM och IgM-4). Tester vid andra tillfällen kommer att inkludera rutintest av blod, urin och avföring, lever- och njurfunktionstester, blodelektrolyter, blodsocker, koagulationstest, CRP och PCT (prokalcitonin). Tester som eventuellt görs under sjukhusvistelse kommer att inkludera autoantikroppsmätning, blododling (om patienterna har feber och frossa), sputumodling (om det finns misstanke om lunginfektion), mellanurinodling (när det finns misstanke om urinvägsinfektion) och asciteskultur (när det finns misstanke om spontan bakteriell peritonit).

Den tredje aspekten är bildbehandling. Under sjukhusvistelse kommer thoraxröntgen eller datortomografi (CT) att göras för att diagnostisera lunginfektion. Abdominal CT (förstärkt vid behov), B-ultraljud och FibroScan eller annan elastografi kommer att göras för att diagnostisera cirros (eller fibros), portaltrombos, matstrups- och gastriska varicer och hepatocellulärt karcinom.

Patienterna kommer att följas upp regelbundet efter utskrivning. När patienterna avlider under uppföljningen kommer dödsfall och huvudorsak att noteras. När patienterna genomgår LT under uppföljningen, kommer tiden för LT och resultaten av leverpatologin att noteras.

Uppföljning sker genom kliniskt besök eller telefonsamtal beroende på om patienten kan komma till kliniken. Klinisk uppföljning är en gång i månaden i 2 år vilket lägger till 24 besök. Besökstiden kommer att registreras. Antiviral behandling och alkoholintag kommer att övervakas (om patienten har). Laboratorietester inkluderar rutinmässiga blodprov, lever- och njurfunktionstest, koagulationstest, CRP och PCT. B-ultraljud kommer att göras för att övervaka cirros (eller fibros) och hepatocellulärt karcinom. Telefonuppföljning kommer att ske vid 28 dagar, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 och 24 månader. Utredarna kommer att avgöra om det finns nya komplikationer (t. gastrointestinal blödning, leverencefalopati, ascites, bakteriell infektion) och hepatocellulärt karcinom.

Med hänvisning till strukturen för den kliniska forskningen i CANONIC-studien kommer utredarna att träffas var tredje månad för att utbyta resultat och idéer. Alla unga kommittémedlemmar från Chinese Society of Hepatology kan kampanja för att delta i denna forskning. Det kommer att finnas en kärngrupp med 3-4 medlemmar bestående av experter med intresse för ACLF. Dessa kärnmedlemmar kommer att ansvara för att utforma policyer. Medlemmar i kärngruppen är flexibla. Monopolisering och godtycke bör förbjudas.

Oberoende avdelningar för gastroenterologi, hepatologi eller infektionssjukdomar är ett krav på sjukhusen. Varje sjukhus bör endast ha en huvudutredare (PI) som sin representant. PI bör vara avdelningschef och involverad i kliniskt arbete. PI bör göra avdelningsrundor minst två gånger i veckan och utvärdera patienterna bredvid sängen. Unga medlemmar i Chinese Society of Hepatology kommer att prioriteras för PI. Om de unga medlemmarna inte åtar sig kliniskt arbete kan de rekommendera en behörig behandlande läkare.

Det finns några åtgärder för att garantera kvaliteten på uppföljningen. Först, sätt upp snabba uppföljningskort för varje patient. Dessa patienter har företräde att boka tid och träffa läkare. För det andra bör varje PI ha sina assistenter. Varje assistent är utrustad med en mobiltelefon så att patienter kan ringa för att besöka en läkare omedelbart eller läggas in på sjukhus i en nödsituation. För det tredje, skapa en WeChat-grupp för patienter för att informera dem om uppföljning 1 vecka i förväg. För det fjärde bör varje assistent behärska uppföljningsstrategierna.