Čínská studie akutního a chronického onemocnění jater a selhání jater CLIF-C (Ch-CANONIC)

Akutní chronické jaterní selhání (ACLF) bylo poprvé popsáno japonskými vědci v roce 1995. V roce 2011 Americká asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) a Evropská asociace pro studium jater (EASL) dospěly k závěru, že základními charakteristikami ACLF jsou selhání více orgánů a vysoká krátkodobá úmrtnost. V roce 2013 EASL-CLIF (Evropská asociace pro studium jaterního chronického selhání jater) stanovila kritéria CLIF-SOFA (chronické jaterní selhání-sequential organ failure assessment) ACLF prostřednictvím prospektivní multicentrické studie na 29 jaterních jednotkách v osm evropských zemí po dobu 1 roku se zaměřením na pacienty s alkoholickou cirhózou s akutní dekompenzací (AD). V Číně byli pacienti s akutním zhoršením dříve chronického onemocnění jater diagnostikováni s chronickou těžkou hepatitidou, do roku 2008 byli tito pacienti označováni jako „ACLF“, díky APASL dosáhli konsenzu diagnostických kritérií ACLF. V asijsko-pacifickém regionu je většina onemocnění jater virová hepatitida, zatímco v západních zemích je to alkoholické onemocnění jater. Pokud jde o definici ACLF, existuje ostrý předěl mezi východem a západem, zejména v definici chronického onemocnění jater a jeho vyvolávajících příhod.

Vyšetřovatelé analyzovali 6letá data o chronickém onemocnění jater souvisejícím s virem hepatitidy B (HBV) u pacientů s AD ve dvou přidružených nemocnicích lékařské fakulty Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Tato data byla také kvantifikována a odeslána do centra EASL-CLIF k analýze. U 80 % celých pacientů byla klinicky diagnostikována cirhóza, 30 % z nich mělo patologickou diagnózu. Prostřednictvím analýzy jaterních tkání pacientů po transplantaci jater (LT) mělo 95 % pseudolobuly. Zbytkových 5 % jaterních tkání bylo ve stadiu S3 progresivní jaterní fibrózy. Ve srovnání s CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirhosis) existuje mnoho podobností mezi pacienty s ACLF s alkoholickou cirhózou nebo cirhózou indukovanou HBV: (1)Věk pacientů s ACLF je mladší než u pacientů s cirhózou INZERÁT. (2)ACLF existuje v jakékoli fázi jaterní fibrózy. (3) Počet orgánových selhání rozhoduje o závažnosti onemocnění a souvisí s mortalitou pacienta. (4) Predispozice k akutnímu poškození jater (ALI) nekoreluje s anamnézou onemocnění a výsledkem pacienta. (5) 90denní úmrtnost ACLF je 45-50 %, což je samozřejmě vyšší hodnota než u pacientů bez ACLF (5 %). (6)Východní a západní typy ACLF mohou mít podobné skóre SOFA jako diagnostické kritérium (CLIF-OF nebo CLIF-SOFA) a podobný prognostický model pro predikci výsledků pacientů s ACLF a non-ACLF. Pacienti s ACLF s cirhózou vyvolanou HBV nebo alkoholismem se liší v hlavních typech orgánového selhání. První skupinou je selhání jater (celkový bilirubin≥12 mg/dl) a selhání koagulace (mezinárodní normalizovaný poměr; INR≥2,5), zatímco druhou skupinou je selhání ledvin (kreatinin ≥ 2 mg/dl nebo použití náhradní terapie ledvin) a selhání nervového systému (hepatická encefalopatie; stupeň HE ≥ III).

Výzkum jaterní patologie u pacientů s ACLF vyvolanou HBV po LT v nemocnici RenJi prokázal, že patologickými charakteristikami ACLF mohou být MHN/SMHN (masivní hepatická nekróza/submasivní hepatická nekróza) na pozadí jaterních pseudolobulů. Dalšími možnými patologickými rysy ACLF jsou regenerace jaterních progenitorových buněk, cholestáza a sepse.

Pro objasnění východního typu ACLF a rozdílů mezi východním a západním typem ACLF je nutné provést prospektivní multicentrickou studii. Výzkumníci se chystají identifikovat tři klíčové body: (1) Zda HBV a non-HBV ACLF patří k homogenní entitě onemocnění, která sdílí stejná diagnostická kritéria, klasifikaci stupňů onemocnění a prognostický model; (2) Patří pacienti s akutním zhoršením cirhózy nebo mírné fibrózy (S1-S2) k homogenní entitě? (3) Pro objasnění, zda existují heterogenní skupiny v kritériích APASL s diagnózou pacientů s ACLF.

Vyšetřovatelé plánují od ledna do prosince 2015 zapsat 2000–3000 po sobě jdoucích pacientů. Výzkum bude proveden v přibližně 14 čínských celostátních jaterních centrech, z nichž každé je přibližně 500 lůžek.

Výzkum má dvě fáze. První fází bude registrace 2000–3000 po sobě jdoucích pacientů od ledna do prosince 2015. Zařazeni budou pouze pacienti s chronickým onemocněním jater různé etiologie s AD nebo ALI. Biochemické parametry, hodnocení orgánového selhání, výsledky zobrazovacích testů léčebné terapie budou zaznamenány v den 1, 4, 7, 14, 21 a 28 (nebo datum poslední návštěvy) po zařazení podle formuláře kazuistiky. Pokud pacienti zemřou nebo podstoupí LT, budou také zaznamenána data 24 hodin před smrtí nebo LT. Druhá etapa bude navazovat od ledna 2016 do prosince 2017. Pokud se stav pacientů zlepší a budou propuštěni, mělo by být provedeno 24měsíční sledování. Kdykoli pacienti zemřou nebo mají LT, studie bude ukončena. Následným sledováním bude klinická návštěva, ale telefonický hovor bude přijatelný pro pacienty, kteří se nemohou dostavit. Během sledování budou pacienti znovu hospitalizováni, kdykoli budou mít novou ALI nebo AD. Podobné údaje budou shromážděny s odkazem na jejich předchozí přijetí a následné sledování bude znovu zahájeno.

Každý pacient bude mít jedinečné číslo. Jakmile budou hospitalizováni, zobrazí se jim jméno, věk, pohlaví, ID (identifikační číslo), telefonní číslo, e-mailová adresa, číslo WeChat (oblíbená mobilní služba pro textové a hlasové zprávy), adresa rodiny a stupeň vzdělání. být shromážděny. Vyšetřovatelé získají historii a etiologii jejich onemocnění jater, jako je hepatitida B, alkoholické onemocnění jater a autoimunitní onemocnění jater. U virové hepatitidy se vyšetřovatelé zeptají, jak se provádí antivirová terapie. Vyšetřovatelé zjistí, zda mají pacienti v anamnéze cirhózu a jak dlouho. Vyšetřovatelé zjistí, zda mají pacienti některý z následujících predisponujících faktorů: reaktivace HBV, bakteriální infekce, aktivní příjem alkoholu, HBV superponovaná jinými viry hepatitidy, gastrointestinální krvácení, trombóza portální žíly, chirurgický zákrok, příjem hepatotoxických léků nebo bylin nebo fyziologické vyčerpání. Vyšetřovatelé určí hlavní příčinu přijetí: gastrointestinální krvácení, jaterní encefalopatii, ascites, bakteriální infekci nebo ALI. Vyšetřovatelé určí, zda mají pacienti chronické onemocnění, jako je hypertenze, ischemická choroba srdeční, cukrovka, chronické onemocnění ledvin nebo onemocnění pojivové tkáně.

Během hospitalizace budou data sbírána 1, 4, 7, 14, 21 a 28 dnů (nebo datum poslední návštěvy, pokud je pacient hospitalizován méně než 28 dnů) a 24 hodin před smrtí nebo LT (pokud pacient zemře nebo má LT) a zaměřte se na následující tři aspekty.

Prvním aspektem je hodnocení orgánového selhání. Oběhový systém bude hodnocen měřením srdeční frekvence a krevního tlaku a použitím vazopresorů. Renální funkce bude hodnocena pomocí sérového kreatininu nebo renální substituční terapií. Koagulační funkce bude hodnocena pomocí INR (mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času). Funkce jater bude hodnocena celkovým bilirubinem v séru. Dýchací systém bude hodnocen poměrem saturace oxyhemoglobinu a frakce vdechovaného kyslíku. Nervový systém bude hodnocen podle stupně jaterní encefalopatie. Bakteriální infekce, včetně pneumonie, infekce močových cest, spontánní bakteriální peritonitidy, spontánní bakteriémie a celulitidy budou hodnoceny pomocí pozitivních výsledků kultivace nebo zobrazovacích nálezů. Posouzen bude také systémový zánětlivý reaktivní syndrom, sepse, těžká sepse a septický šok. Zaznamenává se gastrointestinální krvácení před a po přijetí, léčba diuretiky a paracentéza. Vyšetřovatelé určí, zda lze ascites a jaterní encefalopatii lékařsky kontrolovat.

Druhým aspektem jsou laboratorní vyšetření. Testy při příjmu budou zahrnovat rutinní testy krve, moči a stolice, testy jaterních a ledvinových funkcí, krevní elektrolyty, analýzu krevních plynů, hladinu glukózy v krvi, koagulační test, C-reaktivní protein (CRP), prokalcitonin (PCT), protilátky a antigeny HBV anti-hepatitida A (IgM), HBV-DNA, anti-hepatitida E (IgM), anti-hepatitida C a imunoglobuliny (IgA, IgG, IgM a IgM-4). Testy v jiných časech budou zahrnovat rutinní testy krve, moči a stolice, testy jaterních a ledvinových funkcí, krevní elektrolyty, glykémii, koagulační test, CRP a PCT (prokalcitonin). Testy volitelně prováděné během hospitalizace budou zahrnovat měření autoprotilátek, hemokulturu (pokud mají pacienti horečku a třesavku), kultivaci sputa (při podezření na plicní infekci), kultivaci střední moči (při podezření na infekci močových cest) a kultivaci ascitu (při podezření na spontánní bakteriální peritonitidu).

Třetím aspektem je zobrazování. Během hospitalizace bude provedeno rentgenové vyšetření hrudníku nebo počítačová tomografie (CT) k diagnostice plicní infekce. Pro diagnostiku cirhózy (nebo fibrózy), portální trombózy, jícnových a žaludečních varixů a hepatocelulárního karcinomu bude provedeno CT břicha (v případě potřeby zesílené), B ultrazvuk a FibroScan nebo jiná elastografie.

Pacienti budou po propuštění pravidelně sledováni. Když pacienti zemřou během sledování, zaznamená se čas smrti a hlavní příčina smrti. Když pacienti podstoupí LT během sledování, zaznamená se doba LT a výsledky jaterní patologie.

Sledování probíhá klinickou návštěvou nebo telefonátem v závislosti na tom, zda pacient může docházet na kliniku. Klinické sledování je jednou měsíčně po dobu 2 let, přičemž počet návštěv je 24. Čas návštěvy bude zaznamenán. Bude monitorována antivirová terapie a příjem alkoholu (pokud pacient má). Laboratorní testy zahrnují rutinní krevní testy, jaterní a renální test, koagulační test, CRP a PCT. B ultrazvuk bude proveden ke sledování cirhózy (nebo fibrózy) a hepatocelulárního karcinomu. Telefonické sledování bude ve 28 dnech, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsících. Vyšetřovatelé určí, zda nedošlo k novým komplikacím (např. gastrointestinální krvácení, jaterní encefalopatie, ascites, bakteriální infekce) a hepatocelulární karcinom.

S ohledem na strukturu klinického výzkumu studie CANONIC se výzkumní pracovníci setkají každé tři měsíce, aby si vyměnili výsledky a nápady. Všichni mladí členové výboru z Čínské hepatologické společnosti se mohou ucházet o zapojení do tohoto výzkumu. Bude existovat základní skupina se 3–4 členy složenými z odborníků se zájmem o ACLF. Tito klíčoví členové budou zodpovědní za vytváření politik. Členové základní skupiny jsou flexibilní. Monopolizace a svévole by měly být zakázány.

Samostatná oddělení gastroenterologie, hepatologie nebo infekčních nemocí jsou požadavkem nemocnic. Každá nemocnice by měla mít pouze jednoho hlavního zkoušejícího (PI) jako svého zástupce. PI by měl být vedoucím oddělení a měl by se podílet na klinické práci. PI by měl provádět prohlídky na oddělení alespoň dvakrát týdně a hodnotit pacienty u lůžka. Prioritou pro PI budou mladí členové Čínské hepatologické společnosti. Pokud mladí členové neprovádějí klinickou práci, mohou doporučit vhodného ošetřujícího lékaře.

Existují určitá opatření, která zaručují kvalitu sledování. Nejprve pro každého pacienta nastavte karty rychlého sledování. Tito pacienti mají přednost při objednání a návštěvě lékaře. Za druhé, každý PI by měl mít své asistenty. Každý asistent je vybaven mobilním telefonem, takže pacienti mohou okamžitě zavolat lékaře nebo být hospitalizováni v případě nouze. Za třetí, vytvořte skupinu WeChat pro pacienty, která je bude informovat o sledování 1 týden předem. Za čtvrté, každý asistent by měl ovládat následné strategie.