Chinese CLIF-C acute-op-chronische leverziekte en leverfalenstudie (Ch-CANONIC)

Acuut chronisch leverfalen (ACLF) werd voor het eerst beschreven door Japanse onderzoekers in 1995. In 2011 concludeerden de American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) en de European Association for the Study of the Liver (EASL) dat de kernkenmerken van ACLF meervoudig orgaanfalen en hoge mortaliteit op korte termijn waren. In 2013 heeft de EASL-CLIF (de Europese vereniging voor de studie van lever-chronisch leverfalen) de CLIF-SOFA-criteria (chronisch leverfalen-sequentiële orgaanfalenbeoordeling) van ACLF vastgesteld door middel van een prospectieve multicenter studie bij 29 levereenheden in acht Europese landen gedurende 1 jaar, met een focus op patiënten met alcoholische cirrose met acute decompensatie (AD). In China werd bij patiënten met een acute verslechtering van een voorheen chronische leverziekte de diagnose chronische ernstige hepatitis gesteld, tot 2008 werden deze patiënten "ACLF" genoemd, omdat de APASL een consensus bereikte over de diagnostische criteria van ACLF. In de regio Azië-Pacific is de meerderheid van de leverziekte virale hepatitis, terwijl het in westerse landen een alcoholische leverziekte is. Er is een scherpe oost-west kloof met betrekking tot de definitie van ACLF, vooral in de definitie van chronische leverziekte en de precipiterende gebeurtenissen.

De onderzoekers analyseerden 6 jaar gegevens van hepatitis B-virus (HBV)-gerelateerde chronische leverziekte bij patiënten met AD in twee aangesloten ziekenhuizen van de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Deze gegevens werden ook gekwantificeerd en voor analyse naar het EASL-CLIF-centrum gestuurd. 80% van de volledige patiënten werd klinisch gediagnosticeerd met cirrose, waarvan 30% een pathologische diagnose had. Door analyse van de leverweefsels van de levertransplantatiepatiënten (LT) had 95% pseudolobules. De resterende 5% van de leverweefsels bevond zich in het S3-stadium van progressieve leverfibrose. Vergeleken met de CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis), zijn er veel overeenkomsten tussen ACLF-patiënten met alcoholische cirrose of HBV-geïnduceerde cirrose: (1) De leeftijd van ACLF-patiënten is jonger dan die van cirrotische patiënten met ADVERTENTIE. (2)ACLF bestaat in elk stadium van leverfibrose. (3) Het aantal orgaanfalen bepaalt de ernst van de ziekte en is gerelateerd aan de mortaliteit van de patiënt. (4) Aanleg voor acuut leverletsel (ALI) correleert niet met de geschiedenis van de ziekte en het resultaat van de patiënt. (5) Het sterftecijfer van 90 dagen van ACLF is 45-50%, wat duidelijk hoger is dan dat van niet-ACLF-patiënten (5%). (6) Oosterse en westerse typen ACLF kunnen vergelijkbare SOFA-scores hebben als diagnostisch criterium (CLIF-OF of CLIF-SOFA) en een vergelijkbaar prognostisch model om de uitkomsten van ACLF- en niet-ACLF-patiënten te voorspellen. ACLF-patiënten met cirrose veroorzaakt door HBV of alcoholisme verschillen in de belangrijkste soorten orgaanfalen. De eerstgenoemde groep is leverfalen (totaal bilirubine≥12 mg/dl) en stollingsfalen (internationale genormaliseerde ratio; INR≥2,5), terwijl de laatste groep nierfalen is (creatinine ≥ 2 mg/dl of gebruik van nierfunctievervangende therapie) en zenuwstelselfalen (hepatische encefalopathie; graad HE ≥ III).

Onderzoek naar leverpathologie bij HBV-geïnduceerde ACLF-patiënten na LT in het RenJi-ziekenhuis toonde aan dat de pathologische kenmerken van ACLF mogelijk MHN/SMHN (massive hepatic necrosis/submassive hepatic necrosis) zijn op de achtergrond van leverpseudolobules. Regeneratie van hepatische voorlopercellen, cholestase en sepsis zijn andere mogelijke pathologische kenmerken van ACLF.

Het is noodzakelijk om een ​​prospectieve multicentrische studie uit te voeren om het oosterse type ACLF en de verschillen tussen de oosterse en westerse typen ACLF te verduidelijken. De onderzoekers gaan drie hoofdpunten identificeren: (1) Of HBV en niet-HBV ACLF's tot een homogene ziekte-entiteit behoren die dezelfde diagnostische criteria, classificatie van ziektegraden en prognostisch model delen; (2) Behoren acuut verslechterende patiënten door cirrose of door milde fibrose (S1-S2) tot een homogene entiteit? (3) Om te verduidelijken of er heterogene groepen zijn in APASL-criteria gediagnosticeerde ACLF-patiënten.

De onderzoekers zijn van plan om van januari tot december 2015 2000-3000 opeenvolgende patiënten in te schrijven. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in ongeveer 14 Chinese landelijke levercentra met elk ongeveer 500 bedden.

Het onderzoek kent twee fasen. De eerste fase is de inschrijving van 2000-3000 opeenvolgende patiënten van januari tot december 2015. Alleen patiënten met chronische leverziekte van verschillende etiologieën met AD of ALI zullen worden ingeschreven. Biochemische parameters, evaluatie van orgaanfalen, resultaten van beeldvormingstests, behandelingstherapieën worden geregistreerd op dag 1,4,7,14,21 en 28 (of laatste bezoekdatum) na inschrijving volgens het casusrapportformulier. Als de patiënt overlijdt of LT ondergaat, worden ook de gegevens van 24 uur voor overlijden of LT geregistreerd. De tweede fase loopt van januari 2016 tot december 2017. Als de patiënten verbeteren en worden ontslagen, moet een follow-up van 24 maanden worden uitgevoerd. Wanneer de patiënten overlijden of LT hebben, wordt de studie beëindigd. Follow-up zal een klinisch bezoek zijn, maar een telefoontje is acceptabel voor patiënten die niet aanwezig kunnen zijn. Tijdens de follow-up worden patiënten opnieuw in het ziekenhuis opgenomen wanneer ze een nieuwe ALI of AD hebben. Vergelijkbare gegevens zullen worden verzameld met betrekking tot hun eerdere opname en de follow-up zal opnieuw worden gestart.

Elke patiënt krijgt een uniek nummer. Zodra ze in het ziekenhuis zijn opgenomen, worden naam, leeftijd, geslacht, ID-nummer (identificatienummer), telefoonnummer, e-mailadres, WeChat-nummer (een populaire sms- en spraakberichtenservice voor mobiele telefoons), familieadres en opleidingsniveau worden verzameld. De onderzoekers krijgen de geschiedenis en etiologie van hun leverziekte, zoals hepatitis B, alcoholische leverziekte en auto-immuunleverziekte. Voor virale hepatitis zullen de onderzoekers vragen hoe antivirale therapie wordt uitgevoerd. De onderzoekers zullen nagaan of de patiënten een voorgeschiedenis van cirrose hebben en voor hoe lang. De onderzoekers zullen nagaan of de patiënten een van de volgende predisponerende factoren hebben: HBV-reactivering, bacteriële infectie, actieve alcoholinname, HBV gesuperponeerd door andere hepatitis-virussen, gastro-intestinale bloedingen, trombose van de poortader, operatie, inname van hepatotoxische geneesmiddelen of kruiden, of fysiologische uitputting. De onderzoekers stellen de belangrijkste reden van opname vast: gastro-intestinale bloeding, hepatische encefalopathie, ascites, bacteriële infectie of ALI. De onderzoekers zullen bepalen of de patiënten een chronische ziekte hebben, zoals hypertensie, coronaire hartziekte, diabetes, chronische nierziekte of bindweefselziekte.

Tijdens ziekenhuisopname worden gegevens verzameld na 1, 4, 7, 14, 21 en 28 dagen (of de laatste bezoekdatum, als de patiënt minder dan 28 dagen in het ziekenhuis is opgenomen), en 24 uur voor het overlijden of LT (als de patiënt overlijdt of heeft LT) en focus op de volgende drie aspecten.

Het eerste aspect is de evaluatie van orgaanfalen. De bloedsomloop wordt geëvalueerd door hartslag en bloeddruk te meten en vasopressoren te gebruiken. De nierfunctie wordt geëvalueerd door middel van serumcreatinine of nierfunctievervangende therapie. De stollingsfunctie zal worden beoordeeld aan de hand van INR (international normalised ratio of protrombine time). Leverfunctie zal worden geëvalueerd door serum totaal bilirubine. Het ademhalingssysteem wordt geëvalueerd door de verhouding van oxyhemoglobineverzadiging en fractie ingeademde zuurstof. Het zenuwstelsel wordt beoordeeld aan de hand van de graad van hepatische encefalopathie. Bacteriële infectie, waaronder longontsteking, urineweginfectie, spontane bacteriële peritonitis, spontane bacteriëmie en cellulitis zullen worden beoordeeld door positieve kweekresultaten of beeldvormende bevindingen. Systemisch inflammatoir reactief syndroom, sepsis, ernstige sepsis en septische shock zullen ook worden beoordeeld. Gastro-intestinale bloedingen voor en na opname, behandeling met diuretica en paracentese worden geregistreerd. De onderzoekers zullen vaststellen of ascites en hepatische encefalopathie medisch onder controle kunnen worden gehouden.

Het tweede aspect zijn laboratoriumonderzoeken. Tests bij opname omvatten routinematige bloed-, urine- en ontlastingstests, lever- en nierfunctietests, bloedelektrolyten, bloedgasanalyse, bloedglucose, stollingstest, C-reactief proteïne (CRP), procalcitonine (PCT), HBV-antilichamen en antigenen , anti-hepatitis A (IgM), HBV-DNA, anti-hepatitis E (IgM), anti-hepatitis C en immunoglobulinen (IgA, IgG, IgM en IgM-4). Tests op andere momenten omvatten bloed-, urine- en ontlastingsroutinetests, lever- en nierfunctietests, bloedelektrolyten, bloedglucose, stollingstest, CRP en PCT (procalcitonine). Tests die optioneel tijdens ziekenhuisopname worden uitgevoerd, omvatten auto-antilichaammeting, bloedkweek (als de patiënten koorts hebben en rillen), sputumkweek (als er een vermoeden is van een longinfectie), middelste urinekweek (als er een vermoeden is van een urineweginfectie) en asciteskweek (bij vermoeden van spontane bacteriële peritonitis).

Het derde aspect is beeldvorming. Tijdens ziekenhuisopname zal thoracale röntgenfoto of computertomografie (CT) worden gedaan om longinfectie te diagnosticeren. Abdominale CT (verbeterd indien nodig), B-echografie en FibroScan of andere elastografie zullen worden uitgevoerd om cirrose (of fibrose), portale trombose, slokdarm- en maagvarices en hepatocellulair carcinoom te diagnosticeren.

Patiënten worden na ontslag regelmatig gecontroleerd. Wanneer de patiënt tijdens de follow-up overlijdt, wordt het tijdstip van overlijden en de belangrijkste doodsoorzaak genoteerd. Wanneer de patiënten tijdens de follow-up LT ondergaan, worden het tijdstip van LT en de resultaten van leverpathologie genoteerd.

Follow-up is door klinisch bezoek of telefoontje, afhankelijk van of de patiënt de kliniek kan bezoeken. Klinische follow-up is eenmaal per maand gedurende 2 jaar, wat neerkomt op 24 bezoeken. Het tijdstip van bezoek wordt geregistreerd. Antivirale therapie en alcoholinname zullen worden gecontroleerd (als de patiënt dat heeft gedaan). Laboratoriumtesten omvatten routinematig bloedonderzoek, lever- en nierfunctietest, stollingstest, CRP en PCT. B echografie zal worden gedaan om cirrose (of fibrose) en hepatocellulair carcinoom te controleren. Telefonische follow-up vindt plaats op 28 dagen, 3, 6,9, 12, 15, 18, 21 en 24 maanden. De onderzoekers stellen vast of er nieuwe complicaties zijn (bijv. gastro-intestinale bloedingen, hepatische encefalopathie, ascites, bacteriële infectie) en hepatocellulair carcinoom.

Verwijzend naar de structuur van het klinische onderzoek van de CANONIC-studie, zullen de onderzoekers om de drie maanden bijeenkomen om resultaten en ideeën uit te wisselen. Alle jonge commissieleden van de Chinese Society of Hepatology kunnen campagne voeren om mee te doen aan dit onderzoek. Er zal een kerngroep zijn met 3-4 leden bestaande uit experts met interesse in ACLF. Deze kernleden zullen verantwoordelijk zijn voor het maken van beleid. Leden van kerngroep zijn flexibel. Monopolisering en willekeur moeten worden verboden.

Onafhankelijke afdelingen gastro-enterologie, hepatologie of infectieziekten zijn een vereiste van de ziekenhuizen. Elk ziekenhuis zou slechts één hoofdonderzoeker (PI) als vertegenwoordiger moeten hebben. De PI moet het hoofd van de afdeling zijn en betrokken zijn bij het klinische werk. De PI moet minimaal twee keer per week een ronde maken op de afdeling en de patiënten naast het bed evalueren. Jonge leden van de Chinese Society of Hepatology krijgen voorrang voor de PI. Als de jonge leden geen klinisch werk ondernemen, kunnen ze een daarvoor in aanmerking komende behandelend arts aanbevelen.

Er zijn enkele maatregelen om de kwaliteit van de opvolging te waarborgen. Stel eerst fast-track follow-upkaarten in voor elke patiënt. Deze patiënten hebben voorrang bij het maken van een afspraak en het bezoeken van een arts. Ten tweede zou elke PI zijn assistenten moeten hebben. Elke assistent is uitgerust met een mobiele telefoon, zodat patiënten kunnen bellen om onmiddellijk een arts te bezoeken of in geval van nood in het ziekenhuis kunnen worden opgenomen. Ten derde, zet een WeChat-groep op voor patiënten om hen 1 week van tevoren te informeren over de follow-up. Ten vierde moet elke assistent de vervolgstrategieën beheersen.