Chinesische CLIF-C-Studie zu akuter und chronischer Lebererkrankung und Leberversagen (Ch-CANONIC)

Akutes chronisches Leberversagen (ACLF) wurde erstmals 1995 von japanischen Forschern beschrieben. Im Jahr 2011 kamen die American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) und die European Association for the Study of the Liver (EASL) zu dem Schluss, dass die Hauptmerkmale von ACLF multiples Organversagen und eine hohe kurzfristige Mortalität seien. Im Jahr 2013 etablierte die EASL-CLIF (European Association for the Study of The Liver-Chronic Liver Failure) die CLIF-SOFA-Kriterien (Chronic Liver Failure-Sequential Organ Failure Assessment) für ACLF durch eine prospektive multizentrische Studie an 29 Lebereinheiten in acht europäische Länder für 1 Jahr, mit Schwerpunkt auf Patienten mit alkoholischer Zirrhose mit akuter Dekompensation (AD). In China wurde bei Patienten mit akuter Verschlechterung einer zuvor chronischen Lebererkrankung eine chronisch schwere Hepatitis diagnostiziert. Bis 2008 wurden diese Patienten als „ACLF“ bezeichnet, da die APASL einen Konsens über die diagnostischen Kriterien von ACLF erzielte. Im asiatisch-pazifischen Raum handelt es sich bei den meisten Lebererkrankungen um Virushepatitis, während es sich in westlichen Ländern um alkoholbedingte Lebererkrankungen handelt. Bei der Definition von ACLF gibt es ein starkes Ost-West-Gefälle, insbesondere bei der Definition chronischer Lebererkrankungen und deren auslösenden Ereignissen.

Die Forscher analysierten 6-Jahres-Daten zu chronischen Lebererkrankungen im Zusammenhang mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) bei Patienten mit AD in zwei angeschlossenen Krankenhäusern der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Diese Daten wurden ebenfalls quantifiziert und zur Analyse an das EASL-CLIF-Zentrum gesendet. Bei 80 % aller Patienten wurde klinisch eine Leberzirrhose diagnostiziert, bei 30 % davon wurde eine pathologische Diagnose gestellt. Eine Analyse des Lebergewebes der Lebertransplantationspatienten (LT) ergab, dass 95 % Pseudolobuli aufwiesen. Die restlichen 5 % des Lebergewebes befanden sich im S3-Stadium der fortschreitenden Leberfibrose. Im Vergleich zum CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis) gibt es viele Ähnlichkeiten zwischen ACLF-Patienten mit alkoholischer Zirrhose oder HBV-induzierter Zirrhose: (1) Das Alter von ACLF-Patienten ist jünger als das von Patienten mit Leberzirrhose ANZEIGE. (2) ACLF ist in jedem Stadium der Leberfibrose vorhanden. (3) Die Anzahl der Organversagen entscheidet über die Schwere der Erkrankung und steht im Zusammenhang mit der Sterblichkeit des Patienten. (4) Die Prädisposition für eine akute Leberschädigung (ALI) korreliert nicht mit der Krankheitsgeschichte und dem Krankheitsverlauf des Patienten. (5) Die 90-Tage-Mortalitätsrate von ACLF beträgt 45–50 % und ist damit offensichtlich höher als die von Nicht-ACLF-Patienten (5 %). (6) Östliche und westliche Arten von ACLF können ähnliche SOFA-Scores als diagnostisches Kriterium (CLIF-OF oder CLIF-SOFA) und ein ähnliches Prognosemodell zur Vorhersage der Ergebnisse von ACLF- und Nicht-ACLF-Patienten haben. ACLF-Patienten mit einer durch HBV oder Alkoholismus verursachten Zirrhose unterscheiden sich in den Haupttypen des Organversagens. Die erste Gruppe besteht aus Leberversagen (Gesamtbilirubin ≥ 12 mg/dl) und Gerinnungsversagen (International Normalised Ratio; INR ≥ 2,5). wohingegen die letztere Gruppe Nierenversagen (Kreatinin ≥ 2 mg/dl oder Anwendung einer Nierenersatztherapie) und Nervensystemversagen (hepatische Enzephalopathie; HE≥ III-Grad) umfasst.

Untersuchungen zur Leberpathologie bei HBV-induzierten ACLF-Patienten nach LT im RenJi-Krankenhaus zeigten, dass die pathologischen Merkmale von ACLF MHN/SMHN (massive Lebernekrose/submassive Lebernekrose) im Hintergrund von Leberpseudolobuli sein können. Regeneration hepatischer Vorläuferzellen, Cholestase und Sepsis sind weitere mögliche pathologische Merkmale von ACLF.

Es ist notwendig, eine prospektive multizentrische Studie durchzuführen, um den östlichen ACLF-Typ und die Unterschiede zwischen dem östlichen und westlichen ACLF-Typ zu klären. Die Forscher werden drei Schlüsselpunkte identifizieren: (1) Ob HBV- und Nicht-HBV-ACLFs zu einer homogenen Krankheitseinheit gehören, die dieselben diagnostischen Kriterien, die gleiche Klassifizierung der Krankheitsgrade und das gleiche Prognosemodell haben; (2) Gehören akut verschlechternde Patienten mit Zirrhose oder leichter Fibrose (S1-S2) zu einer homogenen Einheit? (3)Um zu klären, ob es heterogene Gruppen in den nach APASL-Kriterien diagnostizierten ACLF-Patienten gibt.

Die Forscher planen, von Januar bis Dezember 2015 2000–3000 aufeinanderfolgende Patienten aufzunehmen. Die Forschung wird in etwa 14 landesweiten Leberzentren in China durchgeführt, von denen jedes etwa 500 Betten umfasst.

Die Forschung besteht aus zwei Phasen. In der ersten Phase werden von Januar bis Dezember 2015 2.000 bis 3.000 aufeinanderfolgende Patienten aufgenommen. Es werden nur Patienten mit chronischer Lebererkrankung unterschiedlicher Ätiologie mit AD oder ALI aufgenommen. Biochemische Parameter, Bewertung des Organversagens, Ergebnisse bildgebender Tests und Behandlungstherapien werden am Tag 1,4,7,14,21 und 28 (oder Datum des letzten Besuchs) nach der Registrierung gemäß dem Fallberichtsformular aufgezeichnet. Wenn die Patienten sterben oder sich einer LT unterziehen, werden die Daten 24 Stunden vor dem Tod oder der LT ebenfalls aufgezeichnet. Die zweite Phase wird von Januar 2016 bis Dezember 2017 weitergeführt. Wenn es den Patienten besser geht und sie entlassen werden, sollte eine 24-monatige Nachuntersuchung durchgeführt werden. Immer wenn die Patienten sterben oder an LT leiden, wird die Studie beendet. Die Nachsorge erfolgt durch einen klinischen Besuch, für Patienten, die nicht teilnehmen können, ist jedoch ein Telefonanruf möglich. Während der Nachsorge werden die Patienten erneut ins Krankenhaus eingeliefert, wenn sie eine neue ALI oder AD haben. Ähnliche Daten werden unter Bezugnahme auf ihre vorherige Aufnahme gesammelt und die Nachverfolgung wird wieder aufgenommen.

Jeder Patient erhält eine eindeutige Nummer. Sobald sie ins Krankenhaus eingeliefert werden, werden Name, Alter, Geschlecht, ID-Nummer, Telefonnummer, E-Mail-Adresse, WeChat-Nummer (ein beliebter SMS- und Sprachnachrichten-Kommunikationsdienst für Mobiltelefone), Familienadresse und Bildungsgrad erfasst gesammelt werden. Die Ermittler erhalten die Vorgeschichte und Ätiologie ihrer Lebererkrankung, wie Hepatitis B, alkoholbedingte Lebererkrankung und Autoimmunlebererkrankung. Bei Virushepatitis werden die Forscher fragen, wie eine antivirale Therapie durchgeführt wird. Die Ermittler werden feststellen, ob und wie lange bei den Patienten eine Leberzirrhose in der Vorgeschichte vorliegt. Die Forscher werden feststellen, ob die Patienten einen der folgenden prädisponierenden Faktoren haben: HBV-Reaktivierung, bakterielle Infektion, aktiver Alkoholkonsum, HBV überlagert durch andere Hepatitisviren, Magen-Darm-Blutungen, Pfortaderthrombose, Operation, Einnahme von hepatotoxischen Medikamenten oder Kräutern oder physiologische Erschöpfung. Die Ermittler werden den Hauptgrund für die Aufnahme ermitteln: Magen-Darm-Blutungen, hepatische Enzephalopathie, Aszites, bakterielle Infektion oder ALI. Die Forscher werden feststellen, ob die Patienten an chronischen Krankheiten wie Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Diabetes, chronischer Nierenerkrankung oder Bindegewebserkrankung leiden.

Während des Krankenhausaufenthalts werden die Daten am 1., 4., 7., 14., 21. und 28. Tag (oder am Datum des letzten Besuchs, wenn der Patient weniger als 28 Tage im Krankenhaus liegt) und 24 Stunden vor dem Tod oder LT (wenn der Patient stirbt oder) erfasst hat LT) und konzentrieren sich auf die folgenden drei Aspekte.

Der erste Aspekt ist die Beurteilung des Organversagens. Das Kreislaufsystem wird durch Messung der Herzfrequenz und des Blutdrucks sowie durch den Einsatz von Vasopressoren beurteilt. Die Nierenfunktion wird durch Serumkreatinin oder Nierenersatztherapie bewertet. Die Gerinnungsfunktion wird anhand des INR (international normalisiertes Verhältnis der Prothrombinzeit) bewertet. Die Leberfunktion wird anhand des Gesamtbilirubins im Serum beurteilt. Das Atmungssystem wird anhand des Verhältnisses der Oxyhämoglobinsättigung und des Anteils an eingeatmetem Sauerstoff bewertet. Das Nervensystem wird anhand des Grades der hepatischen Enzephalopathie beurteilt. Bakterielle Infektionen, einschließlich Lungenentzündung, Harnwegsinfektion, spontane bakterielle Peritonitis, spontane Bakteriämie und Zellulitis, werden anhand positiver Kulturergebnisse oder bildgebender Befunde bewertet. Systemisches entzündliches reaktives Syndrom, Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock werden ebenfalls beurteilt. Magen-Darm-Blutungen vor und nach der Aufnahme, Behandlung mit Diuretika und Parazentese werden aufgezeichnet. Die Forscher werden feststellen, ob Aszites und hepatische Enzephalopathie medizinisch kontrolliert werden können.

Der zweite Aspekt sind Laboruntersuchungen. Zu den Tests bei der Aufnahme gehören routinemäßige Blut-, Urin- und Stuhltests, Leber- und Nierenfunktionstests, Blutelektrolyte, Blutgasanalyse, Blutzucker, Gerinnungstest, C-reaktives Protein (CRP), Procalcitonin (PCT), HBV-Antikörper und Antigene , Anti-Hepatitis A (IgM), HBV-DNA, Anti-Hepatitis E (IgM), Anti-Hepatitis C und Immunglobuline (IgA, IgG, IgM und IgM-4). Zu den anderen Tests gehören Blut-, Urin- und Stuhl-Routinetests, Leber- und Nierenfunktionstests, Blutelektrolyte, Blutzucker, Gerinnungstest, CRP und PCT (Procalcitonin). Zu den während des Krankenhausaufenthalts optional durchgeführten Tests gehören die Messung von Autoantikörpern, eine Blutkultur (bei Fieber und Schüttelfrost), eine Sputumkultur (bei Verdacht auf eine Lungeninfektion), die Kultivierung des mittleren Urins (bei Verdacht auf eine Harnwegsinfektion) und eine Asziteskultur (bei Verdacht auf eine spontane bakterielle Peritonitis).

Der dritte Aspekt ist die Bildgebung. Während des Krankenhausaufenthaltes wird eine Röntgenaufnahme des Brustraums oder eine Computertomographie (CT) durchgeführt, um eine Lungeninfektion zu diagnostizieren. Zur Diagnose von Leberzirrhose (oder Fibrose), Pfortaderthrombose, Ösophagus- und Magenvarizen und hepatozellulärem Karzinom werden eine Abdomen-CT (bei Bedarf verstärkt), B-Ultraschall und FibroScan oder eine andere Elastographie durchgeführt.

Nach der Entlassung werden die Patienten regelmäßig nachuntersucht. Wenn die Patienten während der Nachsorge sterben, werden der Todeszeitpunkt und die Haupttodesursache notiert. Wenn sich die Patienten während der Nachuntersuchung einer LT unterziehen, werden der Zeitpunkt der LT und die Ergebnisse der Leberpathologie notiert.

Die Nachsorge erfolgt durch einen klinischen Besuch oder einen Telefonanruf, je nachdem, ob der Patient die Klinik besuchen kann. Die klinische Nachsorge erfolgt 2 Jahre lang einmal im Monat, zusätzlich zu 24 Besuchen. Der Besuchszeitpunkt wird protokolliert. Antivirale Therapie und Alkoholkonsum werden überwacht (sofern der Patient dies getan hat). Zu den Labortests gehören routinemäßige Blutuntersuchungen, Leber- und Nierenfunktionstests, Gerinnungstests, CRP und PCT. B-Ultraschall wird durchgeführt, um Zirrhose (oder Fibrose) und hepatozelluläres Karzinom zu überwachen. Die telefonische Nachuntersuchung erfolgt nach 28 Tagen, 3, 6,9, 12, 15, 18, 21 und 24 Monaten. Die Ermittler werden feststellen, ob neue Komplikationen vorliegen (z. B. Magen-Darm-Blutungen, hepatische Enzephalopathie, Aszites, bakterielle Infektion) und hepatozelluläres Karzinom.

In Bezug auf die Struktur der klinischen Forschung der CANONIC-Studie treffen sich die Forscher alle drei Monate, um Ergebnisse und Ideen auszutauschen. Alle jungen Ausschussmitglieder der Chinesischen Gesellschaft für Hepatologie können sich für die Teilnahme an dieser Forschung einsetzen. Es wird eine Kerngruppe mit 3-4 Mitgliedern geben, die sich aus Experten mit Interesse an ACLF zusammensetzt. Diese Kernmitglieder sind für die Festlegung von Richtlinien verantwortlich. Mitglieder der Kerngruppe sind flexibel. Monopolisierung und Willkür sollten verboten sein.

Eigenständige Abteilungen für Gastroenterologie, Hepatologie oder Infektionskrankheiten sind eine Vorgabe der Krankenhäuser. Jedes Krankenhaus sollte nur einen Hauptprüfer (Principal Investigator, PI) als Vertreter haben. Der PI sollte der Leiter der Abteilung sein und in die klinische Arbeit eingebunden sein. Der Hausarzt sollte mindestens zweimal pro Woche Visiten machen und die Patienten neben dem Bett untersuchen. Junge Mitglieder der Chinesischen Gesellschaft für Hepatologie werden für den PI bevorzugt. Wenn die jungen Mitglieder keine klinische Tätigkeit ausüben, können sie einen geeigneten behandelnden Arzt empfehlen.

Es gibt einige Maßnahmen, um die Qualität der Nachsorge zu gewährleisten. Richten Sie zunächst für jeden Patienten Fast-Track-Nachsorgekarten ein. Diese Patienten haben Vorrang, einen Termin zu vereinbaren und einen Arzt aufzusuchen. Zweitens sollte jeder Privatdetektiv seine Assistenten haben. Jeder Assistent ist mit einem Mobiltelefon ausgestattet, so dass Patienten im Notfall sofort einen Arzt aufsuchen oder ins Krankenhaus eingeliefert werden können. Drittens: Richten Sie eine WeChat-Gruppe für Patienten ein, um sie eine Woche im Voraus über die Nachsorge zu informieren. Viertens sollte jeder Assistent die Folgestrategien beherrschen.