Studio cinese CLIF-C sulla malattia epatica acuta su cronica e sull'insufficienza epatica (Ch-CANONIC)

L'insufficienza epatica cronica acuta (ACLF) è stata descritta per la prima volta da ricercatori giapponesi nel 1995. Nel 2011, l'American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) e l'European Association for the Study of the Liver (EASL) hanno concluso che le caratteristiche principali dell'ACLF erano le insufficienza multiorgano e l'elevata mortalità a breve termine. Nel 2013, l'EASL-CLIF (l'Associazione Europea per lo Studio dell'insufficienza epatica cronica del fegato) ha stabilito i criteri CLIF-SOFA (chronic liver failure-sequential organ failure assessment) dell'ACLF attraverso uno studio prospettico multicentrico presso 29 unità epatiche in otto paesi europei per 1 anno, con particolare attenzione ai pazienti con cirrosi alcolica con scompenso acuto (AD). In Cina, ai pazienti con deterioramento acuto della malattia epatica precedentemente cronica veniva diagnosticata un'epatite cronica grave, fino al 2008 questi pazienti erano stati definiti "ACLF", poiché l'APASL aveva raggiunto un consenso sui criteri diagnostici dell'ACLF. Nella regione dell'Asia-Pacifico, la maggior parte delle malattie del fegato è l'epatite virale, mentre nei paesi occidentali è l'epatopatia alcolica. C'è un netto divario est-ovest rispetto alla definizione di ACLF, specialmente nella definizione di malattia epatica cronica e dei suoi eventi scatenanti.

I ricercatori hanno analizzato i dati di 6 anni di malattia epatica cronica correlata al virus dell'epatite B (HBV) in pazienti con AD in due ospedali affiliati della Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Questi dati sono stati anche quantificati e inviati al centro EASL-CLIF per l'analisi. All'80% dei pazienti interi è stata diagnosticata clinicamente la cirrosi, il 30% dei quali aveva una diagnosi patologica. Attraverso l'analisi dei tessuti epatici dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato (LT), il 95% presentava pseudolobuli. Il restante 5% dei tessuti epatici era nello stadio S3 della fibrosi epatica progressiva. Rispetto al CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis), ci sono molte somiglianze tra i pazienti ACLF con cirrosi alcolica o cirrosi indotta da HBV: (1) L'età dei pazienti ACLF è più giovane di quella dei pazienti cirrotici con ANNO DOMINI. (2) L'ACLF esiste in qualsiasi stadio della fibrosi epatica. (3) Il numero di insufficienza d'organo decide la gravità della malattia ed è correlato alla mortalità del paziente. (4) La predisposizione al danno epatico acuto (ALI) non è correlata alla storia della malattia e all'esito del paziente. (5) Il tasso di mortalità a 90 giorni di ACLF è del 45-50%, che è ovviamente superiore a quello dei pazienti non ACLF (5%). (6) I tipi orientali e occidentali di ACLF possono avere punteggi SOFA simili come criterio diagnostico (CLIF-OF o CLIF-SOFA) e un modello prognostico simile per prevedere gli esiti dei pazienti ACLF e non-ACLF. I pazienti con ACLF con cirrosi indotta da HBV o alcolismo differiscono nei principali tipi di insufficienza d'organo. Il primo gruppo è l'insufficienza epatica (bilirubina totale ≥ 12 mg/dl) e l'insufficienza della coagulazione (rapporto normalizzato internazionale; INR ≥ 2,5), mentre l'ultimo gruppo è l'insufficienza renale (creatinina ≥ 2 mg/dl o uso di terapia sostitutiva renale) e insufficienza del sistema nervoso (encefalopatia epatica; grado HE ≥ III).

La ricerca sulla patologia epatica nei pazienti con ACLF indotto da HBV dopo LT nell'ospedale RenJi ha dimostrato che le caratteristiche patologiche dell'ACLF possono essere MHN/SMHN (necrosi epatica massiva/necrosi epatica sottomassiccia) sullo sfondo degli pseudolobuli epatici. La rigenerazione delle cellule progenitrici epatiche, la colestasi e la sepsi sono altre possibili caratteristiche patologiche dell'ACLF.

È necessario condurre uno studio prospettico multicentrico per chiarire il tipo orientale di ACLF e le differenze tra i tipi orientali e occidentali di ACLF. I ricercatori identificheranno tre punti chiave: (1) se gli ACLF HBV e non HBV appartengono a un'entità omogenea di malattia che condivide gli stessi criteri diagnostici, classificazione dei gradi di malattia e modello prognostico; (2) Se i pazienti con deterioramento acuto da cirrosi o da fibrosi lieve (S1-S2) appartengano a un'entità omogenea? (3) Per chiarire se ci sono gruppi eterogenei nei criteri APASL diagnosticati pazienti con ACLF.

I ricercatori prevedono di arruolare 2000-3000 pazienti consecutivi da gennaio a dicembre 2015. La ricerca sarà condotta in circa 14 centri epatici nazionali cinesi, ognuno dei cui posti letto totali sono circa 500.

La ricerca ha due fasi. La prima fase prevede l'arruolamento di 2000-3000 pazienti consecutivi da gennaio a dicembre 2015. Saranno arruolati solo pazienti con malattia epatica cronica di varie eziologie con AD o ALI. I parametri biochimici, la valutazione dell'insufficienza d'organo, i risultati dei test di imaging terapie saranno registrati al giorno 1,4,7,14,21 e 28 (o data dell'ultima visita) dopo l'arruolamento in base al modulo di segnalazione del caso. Se i pazienti muoiono o subiscono LT, verranno registrati anche i dati relativi alle 24h precedenti il ​​decesso o il LT. La seconda fase sarà di follow-up da gennaio 2016 a dicembre 2017. Se i pazienti migliorano e vengono dimessi, deve essere condotto un follow-up di 24 mesi. Ogni volta che i pazienti muoiono o hanno LT, lo studio terminerà. Il follow-up sarà una visita clinica, ma la telefonata sarà accettabile per i pazienti impossibilitati a partecipare. Durante il follow-up, i pazienti saranno nuovamente ricoverati in ospedale ogni volta che avranno una nuova ALI o AD. Dati simili saranno raccolti in riferimento al loro precedente ricovero e il follow-up riprenderà.

Ogni paziente avrà un numero univoco. Non appena vengono ricoverati in ospedale, nome, età, sesso, numero di identificazione (identificativo), numero di telefono, indirizzo e-mail, numero di WeChat (un popolare servizio di comunicazione di messaggi di testo e vocali per telefoni cellulari), indirizzo di famiglia e grado di istruzione essere raccolti. Gli investigatori otterranno la storia e l'eziologia della loro malattia del fegato, come l'epatite B, la malattia epatica alcolica e la malattia epatica autoimmune. Per l'epatite virale, gli investigatori chiederanno come viene condotta la terapia antivirale. Gli investigatori verificheranno se i pazienti hanno una storia di cirrosi e per quanto tempo. Gli investigatori accerteranno se i pazienti hanno uno dei seguenti fattori predisponenti: riattivazione dell'HBV, infezione batterica, assunzione attiva di alcol, HBV sovrapposto ad altri virus dell'epatite, sanguinamento gastrointestinale, trombosi della vena porta, intervento chirurgico, assunzione di farmaci o erbe epatotossiche o fisiologico esaurimento. Gli investigatori stabiliranno la principale causa di ricovero: sanguinamento gastrointestinale, encefalopatia epatica, ascite, infezione batterica o ALI. Gli investigatori determineranno se i pazienti hanno malattie croniche come ipertensione, malattia coronarica, diabete, malattia renale cronica o malattia del tessuto connettivo.

Durante il ricovero, i dati verranno raccolti a 1, 4, 7, 14, 21 e 28 giorni (o alla data dell'ultima visita, se il paziente è ricoverato da meno di 28 giorni) e 24 ore prima della morte o LT (se il paziente muore o ha LT) e concentrarsi sui seguenti tre aspetti.

Il primo aspetto è la valutazione dell'insufficienza d'organo. Il sistema circolatorio sarà valutato misurando la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna e l'uso di vasopressori. La funzionalità renale sarà valutata mediante creatinina sierica o terapia renale sostitutiva. La funzione di coagulazione sarà valutata dall'INR (rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina). La funzione epatica sarà valutata dalla bilirubina totale sierica. L'apparato respiratorio sarà valutato dal rapporto tra saturazione ossiemoglobinica e frazione di ossigeno inspirato. Il sistema nervoso sarà valutato in base al grado di encefalopatia epatica. L'infezione batterica, inclusa la polmonite, l'infezione del tratto urinario, la peritonite batterica spontanea, la batteriemia spontanea e la cellulite saranno valutate dai risultati positivi della coltura o dai reperti di imaging. Verranno valutate anche la sindrome reattiva infiammatoria sistemica, la sepsi, la sepsi grave e lo shock settico. Verranno registrati sanguinamento gastrointestinale prima e dopo il ricovero, trattamento con diuretici e paracentesi. Gli investigatori stabiliranno se l'ascite e l'encefalopatia epatica possono essere controllate dal punto di vista medico.

Il secondo aspetto sono gli esami di laboratorio. I test al ricovero includeranno esami di routine del sangue, delle urine e delle feci, test di funzionalità epatica e renale, elettroliti nel sangue, analisi dei gas nel sangue, glicemia, test della coagulazione, proteina C-reattiva (CRP), procalcitonina (PCT), anticorpi e antigeni HBV , anti-epatite A (IgM), HBV-DNA, anti-epatite E (IgM), anti-epatite C e immunoglobuline (IgA, IgG, IgM e IgM-4). I test in altri momenti includeranno esami di routine del sangue, delle urine e delle feci, test di funzionalità epatica e renale, elettroliti nel sangue, glicemia, test di coagulazione, CRP e PCT (procalcitonina). I test eseguiti facoltativamente durante il ricovero includeranno la misurazione degli autoanticorpi, l'emocoltura (se i pazienti hanno febbre e brividi), la coltura dell'espettorato (se si sospetta un'infezione polmonare), la coltura dell'urina media (quando si sospetta un'infezione del tratto urinario) e la coltura dell'ascite (quando vi è il sospetto di peritonite batterica spontanea).

Il terzo aspetto è l'imaging. Durante il ricovero, verrà eseguita una radiografia del torace o una tomografia computerizzata (TC) per diagnosticare l'infezione polmonare. Verranno eseguiti TC addominale (potenziata quando necessario), ecografia B e FibroScan o altra elastografia per diagnosticare cirrosi (o fibrosi), trombosi portale, varici esofagee e gastriche e carcinoma epatocellulare.

I pazienti saranno seguiti regolarmente dopo la dimissione. Quando i pazienti muoiono durante il follow-up, verrà annotata l'ora della morte e la causa principale della morte. Quando i pazienti vengono sottoposti a LT durante il follow-up, verranno annotati il ​​tempo di LT e gli esiti della patologia epatica.

Il follow-up avviene tramite visita clinica o telefonata a seconda che il paziente possa frequentare la clinica. Il follow-up clinico è una volta al mese per 2 anni in aggiunta a 24 visite. L'orario della visita verrà registrato. La terapia antivirale e l'assunzione di alcol saranno monitorate (se il paziente lo ha fatto). I test di laboratorio includono esami del sangue di routine, test di funzionalità epatica e renale, test di coagulazione, CRP e PCT. L'ecografia B verrà eseguita per monitorare la cirrosi (o fibrosi) e il carcinoma epatocellulare. Il follow-up telefonico sarà a 28 giorni, 3, 6,9, 12, 15, 18, 21 e 24 mesi. Gli investigatori determineranno se ci sono nuove complicazioni (ad es. sanguinamento gastrointestinale, encefalopatia epatica, ascite, infezione batterica) e carcinoma epatocellulare.

Facendo riferimento alla struttura della ricerca clinica dello studio CANONIC, i ricercatori si incontreranno ogni tre mesi per scambiarsi risultati e idee. Tutti i giovani membri del comitato della Società cinese di epatologia possono fare una campagna per partecipare a questa ricerca. Ci sarà un gruppo ristretto di 3-4 membri composto da esperti interessati all'ACLF. Questi membri principali saranno responsabili dell'elaborazione delle politiche. I membri del gruppo principale sono flessibili. Il monopolio e l'arbitrarietà dovrebbero essere vietati.

I reparti indipendenti di gastroenterologia, epatologia o malattie infettive sono un requisito degli ospedali. Ogni ospedale dovrebbe avere un solo investigatore principale (PI) come rappresentante. Il PI dovrebbe essere il capo del dipartimento e coinvolto nel lavoro clinico. Il PI dovrebbe fare giri di reparto almeno due volte alla settimana e valutare i pazienti accanto al letto. I giovani membri della Società cinese di epatologia avranno la priorità per il PI. Se i giovani membri non svolgono attività clinica, possono raccomandare un medico curante idoneo.

Ci sono alcune misure per garantire la qualità del follow-up. Innanzitutto, imposta schede di follow-up rapide per ciascun paziente. Questi pazienti hanno la priorità di fissare un appuntamento e consultare un medico. In secondo luogo, ogni investigatore privato dovrebbe avere i propri assistenti. Ogni assistente è dotato di un cellulare in modo che i pazienti possano chiamare per visitare immediatamente un medico o essere ricoverati in ospedale in caso di emergenza. In terzo luogo, istituire un gruppo WeChat per i pazienti per informarli sul follow-up con 1 settimana di anticipo. In quarto luogo, ogni assistente dovrebbe padroneggiare le strategie di follow-up.