益生菌预防重症肺炎和气管内定植试验 (PROSPECT)
2020年12月15日 更新者：McMaster University
益生菌预防重症肺炎和气管内定植试验 (PROSPECT)
益生菌是市售的活细菌，被认为在摄入后对健康有益。
对重症监护病房 (ICU) 益生菌研究的文献综述发现，在接受益生菌治疗的患者中，肺部感染（称为呼吸机相关性肺炎 (VAP)）的发生率降低了 25%。
ICU 中发生任何感染的几率也降低了 18%。
然而，审查的研究规模很小，而且做得不好。
因此，益生菌是否真的有帮助尚不清楚。
在进行一项仔细进行的大型研究以评估益生菌对危重患者的影响之前，需要先进行试点试验。
研究人员完成了一项多中心试点随机对照试验，其主要结果与可行性有关。
可行性目标得到满足。 1) 1年内实现飞行员招募； 2) 对方案的遵守率为 96%； 3）无污染案例； 4）VAP率为15%。
这项研究对于正在寻找更有效的策略来预防危重病期间的严重感染非常重要。
益生菌可能是一种易于使用、现成可用且成本低廉的方法，可以帮助世界各地未来的重症患者。
研究概览
详细说明
背景：益生菌是被认为在摄入后对健康有益的活微生物。 随机对照试验 (RCT) 记录了对一系列临床问题的有利影响，包括预防上呼吸道感染、抗生素相关性腹泻、艰难梭菌相关性腹泻和肠易激综合征。 我们最近对重症监护病房 (ICU) 中益生菌 RCT 的荟萃分析还表明，当给予机械通气的重症患者时，呼吸机相关性肺炎 (VAP) 的发生率降低了 25%，总体感染率降低了 18%。 然而，这些估计值来自小型、质量一般的单中心随机对照试验，产生了不精确的效果估计和不确定的普遍性，需要在大型方法学上严格的随机对照试验中进行确认。 在启动一项复杂且成本高昂的 RCT 测试益生菌对传染性和非传染性结果是有益、有害还是无影响之前，需要进行试点试验。 研究人员完成了一项多中心试点 RCT，其主要结果与可行性相关：1) 1 年内招募成功； 2) >90% 遵守益生菌方案； 3) <5%污染； 4) 估计的 VAP 率。 患者已随机分配到加拿大和美国的 14 个中心，知情同意率为 84%。 可行性目标得到满足。 1) 1年内实现飞行员招募； 2) 对方案的遵守率为 96%； 3）无污染案例； 4）VAP率为15%。 这将是一个内部试点，将被纳入主要试验。
地点：加拿大 13 个 ICU，美国 2 个 ICU
方法：包括入住 ICU、预期通气时间≥72 小时的 18 岁或以上患者。 如果患者医源性益生菌感染或血管内感染的风险增加，重症急性胰腺炎的初步诊断，经皮胃或空肠营养管已经就位，严格禁忌或无法接受肠内药物，预后无望，暂停或撤回计划进行高级生命支持，或者如果之前参加过此试验或相关试验。 在知情同意后，患者以 1:1 的固定分配比例随机分配到可变的未指定块大小中，按 ICU 和医疗/手术/创伤状态分层。 每天两次，患者在 1 个胶囊或相同的安慰剂胶囊中接受 1x1010 个菌落形成单位 (CFU) 的鼠李糖乳杆菌 GG（Culturelle，Locin Industries Ltd）。 两者都悬浮在水中，通过鼻胃管或胶囊给药。 研究护士在获得知情同意后通知当地研究药剂师。 研究药剂师从 PROSPECT 网站获得分配。 只有数据库管理员和研究药剂师可以访问随机化时间表；其他人仍然视而不见。 患者接受干预直至：1) ICU 出院； 2) 死亡；或 3) 乳杆菌属的分离。在无菌场所，或者如果作为唯一或主要生物体从非无菌场所培养。
RCT 试验结果：主要结果是 VAP；次要结果包括 ICU 获得性感染、腹泻（总腹泻、抗生素相关性和 CDAD）、抗生素使用、ICU 和医院的住院时间和死亡率，以及获得性鼠李糖乳杆菌 GG 感染。
相关性：尽管临床采用了一些现有的 VAP 预防策略，但 VAP 的发病率、死亡率和成本强调需要进一步具有成本效益的干预措施以减少其影响。 益生菌是否对 VAP、CDAD、抗生素相关性腹泻或抗生素使用等其他感染有影响尚不清楚。 当经过严格评估时，益生菌可能具有减少院内感染的有益作用，正如之前的随机对照试验所表明的那样；或者，益生菌可能没有明显的效果，或者实际上会导致免疫功能受损的重症患者感染。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
2650
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Alberta
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Calgary、Alberta、加拿大、T2N 2T9
- Foothills Medical Center
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Calgary、Alberta、加拿大、T1Y 6J4
- Peter Louheed Center
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Edmonton、Alberta、加拿大、T6G 2B7
- Univeristy of Alberta
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British Columbia
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New Westminster、British Columbia、加拿大、V3L 3W7
- Royal Columbia Hospital
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Vancouver、British Columbia、加拿大、V6Z 1Y6
- St. Paul's Hospital
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Vancouver、British Columbia、加拿大、V5Z 1M9
- Vancouver General Hospital
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Vancouver、British Columbia、加拿大
- Vancouver Island Health Authority
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Manatoba
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Winnipeg、Manatoba、加拿大、R3E 0M1
- Health Science - Winnipeg
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Manitoba
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Winnipeg、Manitoba、加拿大、R2H 2A6
- St. Boniface
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Nova Scotia
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Halfax、Nova Scotia、加拿大、B3H 1V7
- QEII
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Ontario
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Brampton、Ontario、加拿大、L6R 3J7
- William Osler Brampton - Brampton Civic Hospital
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Brantford、Ontario、加拿大、N3R 1G9
- Brantford General Hospital
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Burlington、Ontario、加拿大、L7S 1W7
- Joseph Brant Hospital
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Edmonton、Ontario、加拿大、T5H 3V9
- Royal Alexandra Hospital
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Hamilton、Ontario、加拿大、L8N 4A6
- St Joseph's Healthcare Hamilton
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Hamilton、Ontario、加拿大、L8N 3Z5
- Hamilton Health Science Centre - Hamilton General Hospital
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Hamilton、Ontario、加拿大、L8V 1C3
- Hamilton Health Science Centre - Juravinski Hospital
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Kingston、Ontario、加拿大、K7L 2V7
- Kingston General Hospital
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Kitchener、Ontario、加拿大、N2G 1G3
- Grand River Hospital
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London、Ontario、加拿大、N6A 5W9
- LHSC - Victoria Hospital
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London、Ontario、加拿大、N6A 5W9
- LHSC - University Hospital
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Ottawa、Ontario、加拿大、K1H 8L6
- Ottawa General Hospital
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Ottawa、Ontario、加拿大、K1Y 4E9
- Ottawa Civic Hospital
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St. Catharines、Ontario、加拿大、L2S 0A9
- Niagara Health - St. Catharine's Hospital
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Toronto、Ontario、加拿大、M4N 3M5
- Sunnybrook Health Sciences Centre
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Toronto、Ontario、加拿大、M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2C4
- Toronto General Hospital
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X5
- Mount Sinai Hospital
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Toronto、Ontario、加拿大、M5T 2S8
- UHN - Toronto Western Hospital
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Toronto、Ontario、加拿大、M6R 1B5
- St. Joseph's Hospital
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Quebec
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Laval、Quebec、加拿大、G1V 4G5
- Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec - Université Laval
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Lévis、Quebec、加拿大、G6V 3Z1
- Hotel-Dieu de Levis
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Montreal、Quebec、加拿大、H3G 1A4
- Montreal General Hospital
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Montreal、Quebec、加拿大、H4A 3J1
- Royal Victoria Hospital
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Montreal、Quebec、加拿大、H2L 4M1
- Center Hospital University Montreal (NCHUM)
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Montreal、Quebec、加拿大、H4J 1C5
- Sacre Coeur Hospital
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Montréal、Quebec、加拿大、H1T 2M4
- Hopital Maisonneuve-Rosemont
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Montréal、Quebec、加拿大、H2L M1
- Center Hospital University Montreal (CHUM) - Notre Dame
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Montréal、Quebec、加拿大、H2X 1R9
- Center Hospital University (CHUM) - Saint Luc
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Quebec City、Quebec、加拿大、G1J 1Z4
- Hôpital de l'Enfant-Jesus, CHU de Quebec
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Sherbrooke、Quebec、加拿大、J1G 2E8
- Sherbrooke Hospital
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Riyadh、沙特阿拉伯、11426
- King Adulaziz Medical Center
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63141
- St. John's Mercy Medical Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- ≥ 18 岁的成年人
- 入住任何 ICU 并接受有创机械通气
- 根据 ICU 医师，筛选时预计通气时间≥72 小时。
排除标准：
- 筛选时有创机械通气 >72 小时；
- 医源性益生菌感染潜在风险增加的患者（详见第 2.6 节），包括特定免疫功能低下人群（HIV <200 CD4 细胞/μL，接受慢性免疫抑制药物（例如硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺、他克莫司、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、抗 IL2）、既往移植（包括干细胞）、过去 3 个月内需要化疗的恶性肿瘤、中性粒细胞减少症 [绝对中性粒细胞计数 < 500]）。 然而，不排除以前或现在接受皮质类固醇或计划接受皮质类固醇的患者；
- 有血管内感染风险的患者（既往记录的风湿性心脏病、先天性瓣膜病、手术修复的先天性心脏病、未修复的紫绀型先天性心脏病、任何使用修复材料[机械或生物修复心脏瓣膜]进行的心内修复、既往或当前心内膜炎、永久性血管内装置（例如，血管内移植物 [例如，主动脉瘤修复，涉及大动脉（如主动脉、股动脉和颈动脉）的支架]，下腔静脉过滤器，透析血管移植物），隧道式（非短期）血液透析导管，起搏器或除颤器。 不排除有临时中心静脉导管、中心静脉透析导管或经外周插入中心静脉导管（PICC）的患者，不排除有冠状动脉支架、冠状动脉旁路移植术（CABG）或神经血管弹簧圈的患者；如果没有其他排除标准，则不排除患有二尖瓣脱垂或二尖瓣主动脉瓣的患者；
- 初步诊断为重症急性胰腺炎的患者，未参考 Ranson 评分 [Ranson 1974]）。 但是，不排除患有轻度或中度胰腺炎的患者；
- 根据加拿大卫生部的指导，经皮胃或空肠饲管已经就位的患者；
- 严格禁忌症或无法接受肠内药物治疗；
- 根据 ICU 医生的意见，打算取消高级生命支持；
- 以前在这个或当前在潜在混杂试验中的注册
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：鼠李糖乳杆菌 GG
分配到干预组的患者将接受 1x1010 个菌落形成单位 (CFU) 的鼠李糖乳杆菌 GG（Culturelle，Locin Industries Ltd），悬浮在自来水中的 1 个胶囊中，通过鼻胃管（或口胃管）或鼻十二指肠（或口十二指肠）管给药当患者在 ICU 时，每天两次。
第一次给药将在插管后 72 小时内进行。
ICU 中等待出院且可以吞服药丸的患者将口服胶囊。
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每天两次，患者将在 1 个胶囊或相同的安慰剂胶囊中接受 1x1010 个菌落形成单位 (CFU) 的鼠李糖乳杆菌 GG（Culturelle，Locin Industries Ltd）
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
分配到安慰剂组的患者将接受外观与鼠李糖乳杆菌 GG 胶囊相同但含有微晶纤维素的胶囊。
安慰剂也将悬浮在自来水中并同样每天给药两次。
当悬浮在水中时，安慰剂与益生菌具有相同的外观和稠度。
安慰剂将由 L. rhamnosus GG 的制造商 Culturelle 制备，并已在最近的 ICU 人群 RCT 中成功使用 [Morrow 2010]。
这也已成功用于 PROSPECT 试点试验。
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微晶纤维素
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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呼吸机相关性肺炎 (VAP) 患者人数
大体时间：60天
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对于接受有创机械通气至少 48 小时的患者，当出现新的、进行性或持续性影像学浸润且没有其他明显原因且存在以下任何 2 种症状或体征时，将在每个部位进行临床诊断 VAP : 1) 发烧（温度 >38°C）或体温过低（通过核心体温测量的温度 <36°C）； 2) 相对中性粒细胞减少 (<3.0 x 106/L) 或白细胞增多 (>10 x 106/L) 和 3) 脓痰。
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60天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在 ICU 住院期间获得感染的患者人数
大体时间：60天
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在 ICU 逗留期间获得的任何感染，定义为呼吸道或其他感染，包括血流感染、血管内导管相关败血症、腹腔内感染、尿脓毒症和手术伤口感染。
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60天
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艰难梭菌相关性腹泻患者人数
大体时间：60天
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≤24 小时内 3 次或更多次不成形粪便和艰难梭菌毒素阳性粪便或结肠镜检查或组织病理学检查结果表明伪膜性结肠炎
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60天
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抗生素相关性腹泻患者人数
大体时间：60天
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抗生素相关性腹泻，定义为每位患者每天排便超过 2 次，持续 3 天或更长时间，数量超过正常值
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60天
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腹泻患者人数
大体时间：60天
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根据布里斯托尔粪便表（6 型或 7 型），腹泻定义为 3 次或更多次稀便或水样便，并使用粪便处理装置
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60天
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确定的每日剂量抗生素暴露
大体时间：60天
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规定的每日剂量 (DDD)、每日治疗剂量 (DOT) 和 ICU 中的无抗生素天数
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60天
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机械通气时间
大体时间：60天
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气管插管或气管切开术，ICU停留时间和住院时间：记录为天数
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60天
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ICU死亡率和住院死亡率：
大体时间：60天
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在 ICU 出院和出院时记录的 ICU 死亡率和院内死亡率。
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60天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Takaoka A, Zytaruk N, Davis M, Matte A, Johnstone J, Lauzier F, Marshall J, Adhikari N, Clarke FJ, Rochwerg B, Lamontagne F, Hand L, Watpool I, Porteous RK, Masse MH, D'Aragon F, Niven D, Heels-Ansdell D, Duan E, Dionne J, English S, St-Arnaud C, Millen T, Cook DJ; PROSPECT Investigators and the Canadian Critical Care Trials Group. Monitoring and auditing protocol adherence, data integrity and ethical conduct of a randomized clinical trial: A case study. J Crit Care. 2022 Oct;71:154094. doi: 10.1016/j.jcrc.2022.154094. Epub 2022 Jun 17.
- Johnstone J, Meade M, Lauzier F, Marshall J, Duan E, Dionne J, Arabi YM, Heels-Ansdell D, Thabane L, Lamarche D, Surette M, Zytaruk N, Mehta S, Dodek P, McIntyre L, English S, Rochwerg B, Karachi T, Henderson W, Wood G, Ovakim D, Herridge M, Granton J, Wilcox ME, Goffi A, Stelfox HT, Niven D, Muscedere J, Lamontagne F, D'Aragon F, St-Arnaud C, Ball I, Nagpal D, Girard M, Aslanian P, Charbonney E, Williamson D, Sligl W, Friedrich J, Adhikari NK, Marquis F, Archambault P, Khwaja K, Kristof A, Kutsogiannis J, Zarychanski R, Paunovic B, Reeve B, Lellouche F, Hosek P, Tsang J, Binnie A, Trop S, Loubani O, Hall R, Cirone R, Reynolds S, Lysecki P, Golan E, Cartin-Ceba R, Taylor R, Cook D; Prevention of Severe Pneumonia and Endotracheal Colonization Trial (PROSPECT) Investigators and the Canadian Critical Care Trials Group. Effect of Probiotics on Incident Ventilator-Associated Pneumonia in Critically Ill Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Sep 21;326(11):1024-1033. doi: 10.1001/jama.2021.13355.
- Johnstone J, Heels-Ansdell D, Thabane L, Meade M, Marshall J, Lauzier F, Duan EH, Zytaruk N, Lamarche D, Surette M, Cook DJ; PROSPECT Investigators and the Canadian Critical Care Trials Group. Evaluating probiotics for the prevention of ventilator-associated pneumonia: a randomised placebo-controlled multicentre trial protocol and statistical analysis plan for PROSPECT. BMJ Open. 2019 Jun 20;9(6):e025228. doi: 10.1136/bmjopen-2018-025228.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2015年6月1日
初级完成 (实际的)
2019年3月13日
研究完成 (实际的)
2020年11月17日
研究注册日期
首次提交
2015年6月2日
首先提交符合 QC 标准的
2015年6月2日
首次发布 (估计)
2015年6月4日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年12月17日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年12月15日
最后验证
2019年1月1日
更多信息
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