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活化 T 细胞疗法、低剂量阿地白介素和沙格司亭治疗 III-IV 期、难治性或复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者

2016年2月15日 更新者:Lawrence Lum、Barbara Ann Karmanos Cancer Institute

使用抗 CD3 x 抗 HER2 双特异性抗体武装活化 T 细胞 (BAT)、低剂量 IL-2 和 GM-CSF(I 期)治疗高风险或复发性卵巢癌。

该 I 期试验研究了活化 T 细胞疗法与低剂量阿地白介素和沙格司亭一起用于治疗 III-IV 期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者时的副作用和最佳剂量,这些患者没有反应到以前的治疗,或者已经回来了。 已被双特异性抗体包被的活化 T 细胞,例如抗分化簇 (CD)3 和抗人表皮生长因子受体 2 (HER2),可能以不同方式刺激免疫系统并阻止肿瘤细胞生长。 阿地白介素可刺激白细胞杀死肿瘤细胞。 集落刺激因子,如沙格司亭,可能会增加血细胞的产生。 使用低剂量阿地白介素和沙格司亭进行活化 T 细胞治疗可能是治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的更好方法。

研究概览

详细说明

主要目标:

I. 进行 I 期临床试验,包括在高危女性中腹膜内 (IP) 输注抗 CD3 x 抗 HER2/neu (HER2Bi) 武装抗 CD3 活化 T 细胞 (aATC) 的剂量递增/递减确定 IP 注射的最大耐受剂量 (MTD) 与每周一次 10 x 10^9 (± 20%) aATC 的固定静脉内 (IV) 剂量相结合的风险或复发性卵巢癌。

二。 明确定义 IP 和 IV HER2Bi aATC 在 MTD 或技术上可行的剂量下对卵巢癌患者的毒性特征。

次要目标:

I. 评估临床反应、进展时间和总生存期。 二。 评估表型、细胞因子概况和干扰素 (IFN)-γ 酶联免疫吸附斑点 (ELISPOTS)、细胞毒性和针对实验室卵巢癌细胞系的抗体。

三、监测癌症抗原 (CA)125 或肿瘤标志物,以及对小鼠蛋白的抗体反应(人抗小鼠抗体 [HAMA])。

四、 通过研究武装 ATC 在不同时间点(0、4、8、12、24、48、72、 IP 输注后 96 小时)通过流式细胞术检测 aATC 表面的抗 CD3 (OKT3) x 抗 Her2 (Herceptin®) 双特异性抗体 (BiAb)。

大纲:这是一项 IP 输注 HER2Bi 臂活化 T 细胞的剂量递增研究。

患者接受 HER2Bi-aATC IV 超过 5-15 分钟,并在 IV 剂量的 3-4 天内接受 IP,持续 4 周。 从第一次 HER2Bi-aATC 输注前 3 天开始,到最后一次 HER2Bi-aATC 输注后 7 天,患者还每天接受低剂量阿地白介素皮下注射 (SC) 和沙格司亭 SC,每周两次。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。

完成研究治疗后,患者在第 1 个月和第 3 个月接受随访,然后每 6 个月随访一次。

研究类型

介入性

阶段

  • 阶段1

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

有资格学习的性别

女性

描述

纳入标准:

  • 有组织学证明的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌、高级浆液性癌或透明细胞癌符合条件;所有患者必须有确诊的病理学;对初次手术和新/辅助化疗有反应的 3 期和 4 期初始疾病、铂难治性疾病和复发性疾病患者是候选者
  • 满足上述病理标准的患者将有资格接受治疗,无论其 HER2/neu 过度表达状态如何;协议输入不需要免疫组织化学染色,但首选 HER2/neu 的荧光原位杂交 (FISH) 和免疫组织化学 (IHC) 研究
  • 化疗:对既往疗法没有限制;然而,将根据研究者的判断对接受多种化疗方案的患者进行淋巴细胞增殖筛查
  • 赫赛汀:以前接受过赫赛汀或其他单克隆抗体治疗的女性有资格参加试验
  • 放射治疗:之前接受过腹腔或骨盆任何部分放射治疗的患者被排除在外;允许对局部乳腺癌、头颈癌或皮肤癌进行既往放射治疗,前提是放射治疗在注册前已完成三年以上,并且患者没有复发或转移性疾病
  • 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准,患者可能没有可测量疾病的证据或有可测量疾病;将获得 CA-125 和其他可用标记
  • 需要 >= 70 的 Karnofsky 表现评分或东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分,表现状态 (PS) = 0-2
  • 根据研究者的判断,患者的预期寿命必须在 3 个月或以上;患有影响肝脏和肺等主要器官系统的快速进展症状性疾病的女性将被排除在外
  • 绝经前妇女妊娠血清试验阴性
  • 除了经过治愈的宫颈原位鳞状细胞癌或皮肤基底细胞癌或非活动性乳腺癌外,既往或并发恶性肿瘤
  • 每个患者都必须了解其疾病过程的性质,并且在被告知替代方案、潜在益处、副作用和风险后必须自愿同意接受治疗;被认为是护理标准的资格测试可以在知情同意之前进行,但未经知情同意不得进行与免疫治疗相关的程序或测试
  • 没有妨碍知情同意或强化治疗的严重医学或精神疾病
  • 如果出现以下情况,患者将没有资格接受本方案的治疗:

    • 有近期心肌梗塞病史(一年内)
    • 既往有心肌梗死病史(一年多前),伴有需要药物治疗的冠状动脉症状和/或左心室功能低下的证据(超声心动图 [ECHO] 显示左心室射血分数 [LVEF] < 45%)
    • 目前有需要药物治疗的心绞痛/冠状动脉症状病史和/或左心室功能低下的证据(ECHO 检测 LVEF < 45%)
    • 存在需要药物治疗的充血性心力衰竭的临床证据(无论 ECHO 结果如何)
  • 收缩压 (BP) 持续升高 >= 145 或舒张压 >= 90 的患者需要在开始细胞治疗前至少 3 天用抗高血压药物控制收缩压或舒张压;已经服用抗高血压药物的患者将根据患者护理团队的临床判断调整药物
  • 接受治疗的脑转移患者(接受根治性放疗和/或接受手术切除)有资格接受本方案的治疗;有活动性脑转移临床证据的患者不符合本方案的治疗条件
  • 粒细胞 >= 1,000/mm^3
  • 血小板计数 >= 50,000/ul
  • 血红蛋白 >= 8 gm/dl
  • 血尿素氮(BUN)=<正常值的1.5倍
  • 血清肌酐 =< 1.8 mg/dl
  • 肌酐清除率 >= 60 毫升/毫米
  • 胆红素 =< 正常值的 2.0 倍
  • 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) =< 正常值的 2.0 倍
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) = 阴性
  • 静息时 LVEF >= 45%(通过 ECHO)
  • 肺功能测试 (PFT) - 第一秒用力呼气容积 (FEV1)、肺一氧化碳弥散量 (DLCO2) 和用力肺活量 (FVC) >= 60% 预测值(如果有临床指征)
  • 在特殊情况下,参加团队可自行决定对所需的初始实验室数据指南进行细微更改;必须在注册前记录例外原因
  • 将提供原发病灶的适当幻灯片以供将来审查;如果可用,将记录 HER2/neu 阳性
  • 腹膜透析导管植入与妇科肿瘤组 (GOG) 252 协议相同,并根据 GOG 外科手术手册进行了修订

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:不适用
  • 介入模型:单组作业
  • 屏蔽:无(打开标签)

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:治疗(阿地白介素、沙格司亭、HER2Bi-aACT)
患者接受 HER2Bi-aATC IV 超过 5-15 分钟,并在 IV 剂量的 3-4 天内接受 IP,持续 4 周。 从第一次 HER2Bi-aATC 输注前 3 天开始,到最后一次 HER2Bi-aATC 输注后 7 天,患者还每天接受低剂量阿地白介素 SC 和每周两次沙格司亭 SC。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。
相关研究
鉴于SC
其他名称:
  • 23-L-亮氨酸集落刺激因子2
  • DRG-0012
  • 白细胞介素
  • 普罗金
  • rhu GM-CFS
  • 沙格拉莫司汀
  • 沙格抑素
鉴于SC
其他名称:
  • 白介素
  • 125-L-丝氨酸-2-133-白介素 2
  • r-serHuIL-2
  • 重组人 IL-2
  • 重组人白细胞介素-2
给定 IV 和 IP
其他名称:
  • HER2双臂ATC
  • 抗 CD3 x 抗 Her2/neu 双特异性抗体武装活化 T 细胞

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
IP 注射的 MTD 与 IV 固定剂量的 aATC 相结合,由使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 4.0 版定义的剂量限制毒性 (DLT) 的发生率确定
大体时间:长达 4 周
长达 4 周
IP 和 IV HER2Bi-aATC 在 MTD 或使用 NCI CTCAE 4.0 版技术上可行的剂量分级的毒性概况
大体时间:长达 2 年
接受任何武装 ATC 但无法评估 DLT 的患者将单独分析毒性特征。 毒性将用点和精确的置信区间进行总结。
长达 2 年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期
大体时间:从免疫治疗开始到疾病进展或死亡,评估长达 12 个月
将使用标准的 Kaplan-Meier 方法进行估算,从中得出感兴趣的汇总统计数据(中位数、6 个月、1 年利率等)。 将计算点和 95% 置信区间估计值。
从免疫治疗开始到疾病进展或死亡,评估长达 12 个月
细胞因子谱的变化
大体时间:长达 12 个月的基线
在免疫治疗后的任何时间点,从免疫治疗前基线产生的细胞因子数量的增加或减少将被视为连续结果。 配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验将用于比较基线和 aATC 处理任何时间点后在增殖、ELISPOTS 和细胞因子产生量方面的差异。 免疫治疗后所有研究时间点收集的数据将使用混合效应模型进行分析,以获得针对基线测量调整的纵向数据。
长达 12 个月的基线
血清样品中 HAMA 水平的变化
大体时间:长达 12 个月的基线
将在指定时间点在免疫治疗之前和之后获得来自患者的血清,以确定是否存在针对 OKT3(小鼠 IgG2a 抗体)的 HAMA 反应的发展。 配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验将用于比较基线和 aATC 处理任何时间点后在增殖、ELISPOTS 和细胞因子产生量方面的差异。 免疫治疗后所有研究时间点收集的数据将使用混合效应模型进行分析,以获得针对基线测量调整的纵向数据。
长达 12 个月的基线
外周血单核细胞 (PBMC) 免疫疗法诱导的表型变化
大体时间:长达 12 个月的基线
将在免疫治疗前后获得来自患者的PBMC以确定是否存在免疫治疗诱导的变化。 配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验将用于比较基线和 aATC 处理任何时间点后在增殖、ELISPOTS 和细胞因子产生量方面的差异。 免疫治疗后所有研究时间点收集的数据将使用混合效应模型进行分析,以获得针对基线测量调整的纵向数据。
长达 12 个月的基线
基于 CA-125 或 RECIST 定义的肿瘤测量值测量的临床缓解率(包括完全缓解、部分缓解、疾病进展和疾病稳定)
大体时间:长达 12 个月
将计算响应率的点和精确置信区间估计值。
长达 12 个月
IFN-γ ELISPOTS 增加
大体时间:长达 12 个月的基线
配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验将用于比较基线和 aATC 处理任何时间点后在增殖、ELISPOTS 和细胞因子产生量方面的差异。 免疫治疗后所有研究时间点收集的数据将使用混合效应模型进行分析,以获得针对基线测量调整的纵向数据。
长达 12 个月的基线
血清样本中针对选定卵巢癌细胞系的免疫球蛋白 G 效价增加
大体时间:基线至 4 周
将在免疫治疗之前和之后获得来自患者的血清以确定是否存在由免疫治疗诱导的变化。 配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验将用于比较基线和 aATC 处理任何时间点后在增殖、ELISPOTS 和细胞因子产生量方面的差异。 免疫治疗后所有研究时间点收集的数据将使用混合效应模型进行分析,以获得针对基线测量调整的纵向数据。
基线至 4 周
总生存期
大体时间:从免疫治疗开始到死亡时间,评估长达 12 个月
将使用标准的 Kaplan-Meier 方法进行估算,从中得出感兴趣的汇总统计数据(中位数、6 个月、1 年利率等)。 将计算点和 95% 置信区间估计值。
从免疫治疗开始到死亡时间,评估长达 12 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

调查人员

  • 首席研究员:Lawrence Lum、Barbara Ann Karmanos Cancer Institute

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2015年6月1日

初级完成 (预期的)

2017年2月1日

研究完成 (预期的)

2017年2月1日

研究注册日期

首次提交

2015年6月10日

首先提交符合 QC 标准的

2015年6月10日

首次发布 (估计)

2015年6月12日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2016年2月17日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2016年2月15日

最后验证

2016年2月1日

更多信息

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