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Terapia de células T activadas, dosis bajas de aldesleukina y sargramostim en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario en estadio III-IV, refractario o recidivante

15 de febrero de 2016 actualizado por: Lawrence Lum, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de ovario recurrente o de alto riesgo con linfocitos T activados armados con anticuerpos biespecíficos (BAT) anti-CD3 x anti-HER2, dosis bajas de IL-2 y GM-CSF (fase I).

Este ensayo de fase I estudia los efectos secundarios y la mejor dosis de la terapia de células T activadas cuando se administra junto con dosis bajas de aldesleucina y sargramostim en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario en estadio III-IV que no ha respondido. al tratamiento anterior, o ha vuelto. Las células T activadas que han sido recubiertas con anticuerpos biespecíficos, como el antigrupo de diferenciación (CD)3 y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico antihumano (HER2), pueden estimular el sistema inmunitario de diferentes maneras y evitar que las células tumorales creciente. La aldesleukina puede estimular los glóbulos blancos para destruir las células tumorales. Los factores estimulantes de colonias, como el sargramostim, pueden aumentar la producción de células sanguíneas. Administrar terapia de células T activadas con dosis bajas de aldesleucina y sargramostim puede ser un mejor tratamiento para el cáncer de ovario, de las trompas de Falopio o peritoneal primario.

Descripción general del estudio

Estado

Retirado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Realizar un ensayo clínico de fase I que consista en dosis escaladas/desescaladas de infusiones intraperitoneales (IP) de células T activadas anti-CD3 armadas (aATC) anti-CD3 x anti-HER2/neu (HER2Bi) en mujeres con riesgo o cáncer de ovario recurrente para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) para inyecciones IP en combinación con una dosis intravenosa (IV) fija de 10 x 10^9 (± 20 %) aATC una vez por semana.

II. Definir claramente el perfil de toxicidad de HER2Bi aATC IP e IV a la MTD o dosis técnicamente factible en pacientes con cáncer de ovario.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Evaluar las respuestas clínicas, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia general. II. Evalúe el fenotipo, los perfiles de citoquinas y las manchas inmunoabsorbentes ligadas a enzimas de interferón (IFN) gamma (ELISPOTS), la citotoxicidad y los anticuerpos dirigidos a líneas celulares de cáncer de ovario de laboratorio.

tercero Controle el antígeno del cáncer (CA) 125 o los marcadores tumorales y las respuestas de anticuerpos a las proteínas de ratón (anticuerpos humanos anti-ratón [HAMA]).

IV. La migración del ATC armado fuera del peritoneo y los niveles de citoquinas en suero inducidos por la infusión de ATC armado IP o IV se evaluará estudiando la aparición del ATC armado en varios puntos de tiempo (0, 4, 8, 12, 24, 48, 72, y 96 horas después de la infusión IP) en la sangre después de las infusiones IP mediante la realización de citometría de flujo para detectar anticuerpos biespecíficos (BiAb) anti-CD3 (OKT3) x anti-Her2 (Herceptin®) en la superficie de aATC.

ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de células T activadas armadas con HER2Bi infundidas por IP.

Los pacientes reciben HER2Bi-aATC IV durante 5 a 15 minutos e IP dentro de los 3 a 4 días de la dosis IV semanalmente durante 4 semanas. Los pacientes también reciben dosis bajas de aldesleucina por vía subcutánea (SC) diariamente y sargramostim SC dos veces por semana comenzando 3 días antes de la primera infusión de HER2Bi-aATC y terminando 7 días después de la última infusión de HER2Bi-aATC. El tratamiento continúa en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a 1 y 3 meses, y luego cada 6 meses.

Tipo de estudio

Intervencionista

Fase

  • Fase 1

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Femenino

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Son elegibles el carcinoma epitelial de ovario, de las trompas de Falopio o peritoneal primario, seroso de alto grado o de células claras documentado histológicamente; todos los pacientes deben tener una patología confirmada; la enfermedad inicial en estadio 3 y 4 con respuesta a la cirugía primaria y la quimioterapia neoadyuvante, la enfermedad refractaria al platino y los pacientes con enfermedad recurrente son candidatos
  • Los pacientes que cumplan con los criterios patológicos anteriores serán elegibles para la terapia independientemente de su estado de sobreexpresión de HER2/neu; La tinción inmunohistoquímica no será necesaria para la entrada en el protocolo, pero se prefieren los estudios de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) e inmunohistoquímica (IHC) para HER2/neu.
  • Quimioterapia: sin límite de terapias anteriores; sin embargo, los pacientes con múltiples regímenes de quimioterapia serán evaluados para la proliferación de linfocitos a discreción del investigador.
  • Herceptin: las mujeres que han sido tratadas previamente con Herceptin u otras terapias con anticuerpos monoclonales son elegibles para el ensayo.
  • Radioterapia: se excluyen los pacientes que hayan recibido radioterapia previa en cualquier porción de la cavidad abdominal o de la pelvis; Se permite la radiación previa para el cáncer localizado de mama, cabeza y cuello o piel, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y el paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
  • Los pacientes pueden no tener evidencia de enfermedad medible según los criterios de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) o tener una enfermedad medible; Se obtendrá CA-125 y otros marcadores disponibles
  • Se requiere una puntuación de rendimiento de Karnofsky >= 70 o puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG), estado funcional (PS) = 0-2
  • El paciente debe tener una expectativa de vida de 3 meses o más según el juicio de los investigadores; Se excluirán las mujeres que tengan una enfermedad sintomática rápidamente progresiva que afecte a los principales sistemas de órganos, como el hígado y los pulmones.
  • Prueba de suero negativa para embarazo en mujeres premenopáusicas
  • Sin malignidad previa o concurrente, aparte del carcinoma de células escamosas in situ tratado curativamente del cuello uterino o carcinoma de células basales de la piel o cáncer de mama no activo
  • Cada paciente debe ser consciente de la naturaleza del proceso de su enfermedad y debe dar su consentimiento voluntario para el tratamiento después de haber sido informado de las alternativas, los beneficios potenciales, los efectos secundarios y los riesgos; las pruebas de elegibilidad que se consideran atención estándar se pueden realizar antes del consentimiento informado, pero no se pueden realizar procedimientos o pruebas relacionados con la inmunoterapia sin el consentimiento informado
  • Ninguna enfermedad médica o psiquiátrica grave que impida el consentimiento informado o el tratamiento intensivo.

  • Los pacientes no serán elegibles para el tratamiento en este protocolo si:

    • Hay antecedentes de un infarto de miocardio reciente (dentro de un año)
    • Hay antecedentes de un infarto de miocardio anterior (hace más de un año) junto con síntomas coronarios actuales que requieren medicamentos y/o evidencia de función ventricular izquierda deprimida (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [LVEF] < 45 % por ecocardiograma [ECHO])
    • Hay antecedentes actuales de angina/síntomas coronarios que requieren medicamentos y/o evidencia de función ventricular izquierda deprimida (FEVI < 45% por ECHO)
    • Hay evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento médico (independientemente de los resultados de ECHO)
  • Los pacientes que tienen presiones arteriales sistólicas (PA) persistentemente elevadas >= 145 o PA diastólica >= 90 deben controlar su PA sistólica o diastólica con agentes antihipertensivos durante al menos 3 días antes del inicio de la terapia celular; a los pacientes que ya toman agentes antihipertensivos se les ajustará la medicación según el criterio clínico del equipo de atención al paciente
  • Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas (recibieron radiación definitiva y/o se sometieron a resección quirúrgica) son elegibles para terapia en este protocolo; los pacientes con evidencia clínica de metástasis cerebrales activas no son elegibles para la terapia en este protocolo
  • Granulocitos >= 1,000/mm^3
  • Recuento de plaquetas >= 50.000/ul
  • Hemoglobina >= 8 g/dl
  • Nitrógeno ureico en sangre (BUN) = < 1,5 veces lo normal
  • Creatinina sérica =< 1,8 mg/dl
  • Aclaramiento de creatinina >= 60 ml/mm
  • Bilirrubina =< 2,0 veces lo normal
  • Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) = < 2,0 veces lo normal
  • Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) = negativo
  • FEVI >= 45% en reposo (por ECHO)
  • Pruebas de función pulmonar (PFT): volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO2) y capacidad vital forzada (FVC) >= 60 % del valor teórico si está clínicamente indicado
  • Se permitirán cambios menores de las pautas de datos de laboratorio iniciales requeridas a discreción del equipo asistente en circunstancias especiales; los motivos de las excepciones deben documentarse antes de la inscripción
  • Los portaobjetos apropiados de la lesión primaria estarán disponibles para futuras revisiones; si está disponible, se registrará la positividad de HER2/neu
  • La implantación del catéter de diálisis peritoneal es idéntica a la del Protocolo 252 del Grupo de oncología ginecológica (GOG) y revisada del Manual de procedimientos quirúrgicos de GOG

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tratamiento (aldesleucina, sargramostim, HER2Bi-aACT)
Los pacientes reciben HER2Bi-aATC IV durante 5 a 15 minutos e IP dentro de los 3 a 4 días de la dosis IV semanalmente durante 4 semanas. Los pacientes también reciben dosis bajas de aldesleukin SC diariamente y sargramostim SC dos veces por semana, comenzando 3 días antes de la primera infusión de HER2Bi-aATC y terminando 7 días después de la última infusión de HER2Bi-aATC. El tratamiento continúa en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Otro: Análisis de biomarcadores de laboratorio
Estudios correlativos
Biológico: Sargramostim
Dado SC
Otros nombres:
  • 23-L-Leucinecolony-Factor estimulante 2
  • DRG-0012
  • Leucina
  • Proquina
  • rhu GM-CFS
  • Sagramostim
  • Sargramostatina
Biológico: Aldesleukin
Dado SC
Otros nombres:
  • Proleukina
  • 125-L-Serina-2-133-interleucina 2
  • r-serHuIL-2
  • IL-2 humana recombinante
  • Interleucina-2 humana recombinante
Biológico: Células T activadas armadas con HER2Bi
Dada IV e IP
Otros nombres:
  • ATC HER2Bi-Armados
  • Células T activadas con anticuerpos biespecíficos anti-CD3 x Anti-Her2/neu

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
MTD de inyecciones IP en combinación con la dosis fija IV de aATC determinada por la incidencia de toxicidad limitante de la dosis (DLT) definida usando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 4.0
Periodo de tiempo: Hasta 4 semanas
Hasta 4 semanas
Perfil de toxicidad de HER2Bi-aATC IP e IV en la MTD o dosis técnicamente factible graduada usando NCI CTCAE versión 4.0
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
Los pacientes que recibieron cualquier ATC armado pero no evaluable para DLT se analizarán por separado para el perfil de toxicidad. La toxicidad se resumirá con intervalos de confianza puntuales y exactos.
Hasta 2 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Desde el inicio de la inmunoterapia hasta la progresión o muerte, evaluado hasta los 12 meses
Se estimará con el método estándar de Kaplan-Meier, a partir del cual se derivarán las estadísticas resumidas de interés (mediana, 6 meses, tasa de 1 año, etc.). Se calcularán estimaciones puntuales y de intervalos de confianza del 95 %.
Desde el inicio de la inmunoterapia hasta la progresión o muerte, evaluado hasta los 12 meses
Cambios en los perfiles de citoquinas
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 12 meses
Los aumentos o disminuciones en la cantidad de citoquinas producidas a partir de la línea de base previa a la inmunoterapia en cualquier momento después de la inmunoterapia se considerarán resultados continuos. Se usará la prueba t pareada o la prueba de rango con signo de Wilcoxon para comparar la diferencia entre la línea de base y después de cualquier punto de tiempo del tratamiento con aATC en proliferación, ELISPOTS y la cantidad de citocina producida. Los datos recopilados en todos los puntos temporales del estudio después de la inmunoterapia se analizarán utilizando un modelo de efectos mixtos para datos longitudinales ajustados para las medidas iniciales.
Línea de base hasta 12 meses
Cambios en los niveles de HAMA en muestras de suero
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 12 meses
Los sueros de los pacientes se obtendrán antes y después de la inmunoterapia en los puntos de tiempo designados para determinar si hay desarrollo de respuestas HAMA dirigidas a OKT3 (anticuerpo IgG2a de ratón). Se usará la prueba t pareada o la prueba de rango con signo de Wilcoxon para comparar la diferencia entre la línea de base y después de cualquier punto de tiempo del tratamiento con aATC en proliferación, ELISPOTS y la cantidad de citocina producida. Los datos recopilados en todos los puntos temporales del estudio después de la inmunoterapia se analizarán utilizando un modelo de efectos mixtos para datos longitudinales ajustados para las medidas iniciales.
Línea de base hasta 12 meses
Cambios en el fenotipado inducidos por inmunoterapia en células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 12 meses
Se obtendrán PBMC de los pacientes antes y después de la inmunoterapia para determinar si hay cambios inducidos por la inmunoterapia. Se usará la prueba t pareada o la prueba de rango con signo de Wilcoxon para comparar la diferencia entre la línea de base y después de cualquier punto de tiempo del tratamiento con aATC en proliferación, ELISPOTS y la cantidad de citocina producida. Los datos recopilados en todos los puntos temporales del estudio después de la inmunoterapia se analizarán utilizando un modelo de efectos mixtos para datos longitudinales ajustados para las medidas iniciales.
Línea de base hasta 12 meses
Tasa de respuesta clínica (incluida la respuesta completa, la respuesta parcial, la enfermedad progresiva y la enfermedad estable) medida sobre la base de las mediciones tumorales definidas por CA-125 o RECIST
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
Se calcularán estimaciones puntuales e intervalos de confianza exactos para la tasa de respuesta.
Hasta 12 meses
Aumentos de IFN-gamma ELISPOTS
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 12 meses
Se usará la prueba t pareada o la prueba de rango con signo de Wilcoxon para comparar la diferencia entre la línea de base y después de cualquier punto de tiempo del tratamiento con aATC en proliferación, ELISPOTS y la cantidad de citocina producida. Los datos recopilados en todos los puntos temporales del estudio después de la inmunoterapia se analizarán utilizando un modelo de efectos mixtos para datos longitudinales ajustados para las medidas iniciales.
Línea de base hasta 12 meses
Aumentos en el título de inmunoglobulina G contra líneas celulares de cáncer de ovario seleccionadas en muestras de suero
Periodo de tiempo: Línea de base a 4 semanas
Se obtendrán sueros de pacientes antes y después de la inmunoterapia para determinar si hay cambios inducidos por la inmunoterapia. Se usará la prueba t pareada o la prueba de rango con signo de Wilcoxon para comparar la diferencia entre la línea de base y después de cualquier punto de tiempo del tratamiento con aATC en proliferación, ELISPOTS y la cantidad de citocina producida. Los datos recopilados en todos los puntos temporales del estudio después de la inmunoterapia se analizarán utilizando un modelo de efectos mixtos para datos longitudinales ajustados para las medidas iniciales.
Línea de base a 4 semanas
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Desde el inicio de la inmunoterapia hasta el momento de la muerte, evaluado hasta los 12 meses
Se estimará con el método estándar de Kaplan-Meier, a partir del cual se derivarán las estadísticas resumidas de interés (mediana, 6 meses, tasa de 1 año, etc.). Se calcularán estimaciones puntuales y de intervalos de confianza del 95 %.
Desde el inicio de la inmunoterapia hasta el momento de la muerte, evaluado hasta los 12 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Barbara Ann Karmanos Cancer Institute

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Lawrence Lum, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de junio de 2015

Finalización primaria (Anticipado)

1 de febrero de 2017

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de febrero de 2017

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

10 de junio de 2015

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de junio de 2015

Publicado por primera vez (Estimar)

12 de junio de 2015

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

17 de febrero de 2016

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

15 de febrero de 2016

Última verificación

1 de febrero de 2016

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 2014-129 (Otro identificador: Barbara Ann Karmanos Cancer Institute)
  • P30CA022453 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • NCI-2015-00180 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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