Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Aktivoitu T-soluterapia, pieniannoksinen aldesleukiini ja sargramostimi hoidettaessa potilaita, joilla on munasarjasyöpä, munanjohtimien syöpä tai primaarinen vatsakalvosyöpä, joka on vaiheen III-IV, tulenkestävä tai uusiutuva

maanantai 15. helmikuuta 2016 päivittänyt: Lawrence Lum, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute

Suuren riskin tai toistuvan munasarjasyövän hoito anti-CD3 x Anti-HER2 -bispesifisillä vasta-aineilla aseistetuilla aktivoiduilla T-soluilla (BAT), pieniannoksisella IL-2:lla ja GM-CSF:llä (vaihe I).

Tässä vaiheen I tutkimuksessa tutkitaan aktivoitujen T-soluhoidon sivuvaikutuksia ja parasta annosta, kun sitä annetaan yhdessä pieniannoksisen aldesleukiinin ja sargramostiimin kanssa potilaiden hoidossa, joilla on munasarja-, munanjohdin- tai primaarinen vatsakalvosyöpä, joka on vaiheen III-IV, mutta ei ole reagoinut. edelliseen hoitoon tai on palannut. Aktivoidut T-solut, jotka on päällystetty bispesifisillä vasta-aineilla, kuten anti-cluster of differentiation (CD)3 ja anti-ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 (HER2), voivat stimuloida immuunijärjestelmää eri tavoin ja estää kasvainsolujen muodostumisen kasvaa. Aldesleukiini voi stimuloida valkosoluja tappamaan kasvainsoluja. Pesäkkeitä stimuloivat tekijät, kuten sargramostiimi, voivat lisätä verisolujen tuotantoa. Aktivoitujen T-soluhoitojen antaminen pieniannoksisella aldesleukiinilla ja sargramostiimilla voi olla parempi hoito munasarja-, munanjohdin- tai primaariseen vatsakalvosyöpään.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Peruutettu

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

ENSISIJAISET TAVOITTEET:

I. Suorita vaiheen I kliininen tutkimus, joka koostuu anti-CD3 x anti-HER2/neu (HER2Bi) aseistettujen anti-CD3-aktivoitujen T-solujen (aATC) vatsaontelonsisäisten (IP) infuusioiden annosten nostamisesta/deeskalaatiosta naisilla, joilla on korkea riskiä tai uusiutuvaa munasarjasyöpää määrittämään suurin siedetty annos (MTD) IP-injektioille yhdessä kiinteän laskimonsisäisen (IV) annoksen kanssa 10 x 10^9 (± 20 %) aATC kerran viikossa.

II. IP- ja IV HER2Bi aATC:n toksisuusprofiilin selkeä määrittely MTD:llä tai teknisesti toteutettavissa olevalla annoksella munasarjasyöpäpotilailla.

TOISIJAISET TAVOITTEET:

I. Arvioi kliiniset vasteet, etenemiseen kuluva aika ja kokonaiseloonjääminen. II. Arvioi fenotyyppi, sytokiiniprofiilit ja interferoni (IFN)-gamma-entsyymikytkentäiset immunosorbenttipisteet (ELISPOTS), sytotoksisuus ja laboratoriomunasarjasyöpäsolulinjoihin kohdistuvat vasta-aineet.

III. Tarkkaile syöpäantigeeniä (CA)125 tai kasvainmarkkereita ja vasta-ainevasteita hiiren proteiineille (ihmisen anti-hiirivasta-aineet [HAMA]).

IV. Aseistetun ATC:n siirtyminen ulos peritoneaalisista ja seerumin sytokiinitasoista IP- tai IV-asetetun ATC-infuusion indusoimana arvioidaan tutkimalla aseistetun ATC:n esiintymistä eri ajankohtina (0, 4, 8, 12, 24, 48, 72, ja 96 tuntia IP-infuusion jälkeen) veressä IP-infuusioiden jälkeen suorittamalla virtaussytometria anti-CD3 (OKT3) x anti-Her2 (Herceptin®) bispesifisen vasta-aineen (BiAb) havaitsemiseksi aATC:n pinnalla.

YHTEENVETO: Tämä on IP-infusoitujen HER2Bi-käsivarsien aktivoitujen T-solujen annosten eskalaatiotutkimus.

Potilaat saavat HER2Bi-aATC IV 5-15 minuutin ajan ja IP 3-4 päivän sisällä IV-annoksesta viikoittain 4 viikon ajan. Potilaat saavat myös pienen annoksen aldesleukiinia ihonalaisesti (SC) päivittäin ja sargramostiimia SC kahdesti viikossa alkaen 3 päivää ennen ensimmäistä HER2Bi-aATC-infuusiota ja päättyen 7 päivää viimeisen HER2Bi-aATC-infuusion jälkeen. Hoitoa jatketaan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.

Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan 1 ja 3 kuukauden välein ja sen jälkeen 6 kuukauden välein.

Opintotyyppi

Interventio

Vaihe

  • Vaihe 1

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Nainen

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Histologisesti dokumentoitu epiteelinen munasarja, munanjohdin tai primaarinen peritoneaalinen, korkealaatuinen seroottinen tai kirkas solusyöpä ovat kelvollisia; kaikilla potilailla on oltava vahvistettu patologia; Vaiheen 3 ja 4 alkusairaus, joka reagoi primaarileikkaukseen ja neo/adjuvanttikemoterapiaan, platinaresistentti tauti ja potilaat, joilla on uusiutuva sairaus, ovat ehdokkaita
  • Potilaat, jotka täyttävät yllä mainitut patologiset kriteerit, ovat kelvollisia hoitoon riippumatta heidän HER2/neu-yli-ilmentymisstatuksestaan; immunohistokemiallista värjäystä ei vaadita protokollaan kirjautumiseen, mutta fluoresenssi in situ hybridisaatio (FISH) ja immunohistokemia (IHC) tutkimukset HER2/neu:lle ovat edullisia
  • Kemoterapia: ei rajoituksia aikaisempiin hoitoihin; Kuitenkin potilaat, joilla on useita kemoterapiahoitoja, seulotaan lymfosyyttien lisääntymisen varalta tutkijan harkinnan mukaan
  • Herceptin: naiset, joita on aiemmin hoidettu Herceptinillä tai muilla monoklonaalisilla vasta-ainehoidoilla, voivat osallistua tutkimukseen
  • Sädehoito: potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet sädehoitoa mihin tahansa vatsaontelon tai lantion osaan, eivät sisälly tähän. aiempi sädehoito paikallisen rinta-, pää- ja kaulansyövän tai ihosyövän vuoksi on sallittua edellyttäen, että se on suoritettu yli kolme vuotta ennen rekisteröintiä ja potilaalla ei ole toistuvaa tai metastaattista sairautta
  • Potilailla ei ehkä ole todisteita mitattavissa olevasta sairaudesta kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereillä (RECIST) tai heillä on mitattavissa oleva sairaus; CA-125 ja muut saatavilla olevat merkit hankitaan
  • Vaaditaan Karnofskyn suorituskykypisteet >= 70 tai Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) pisteet, suorituskykytila ​​(PS) = 0-2
  • Potilaan elinajanodote on oltava 3 kuukautta tai enemmän tutkijoiden arvion perusteella; naiset, joilla on nopeasti etenevä oireinen sairaus, joka vaikuttaa tärkeimpiin elinjärjestelmiin, kuten maksaan ja keuhkoihin, suljetaan pois.
  • Negatiivinen seerumitesti raskauden varalta premenopausaalisilla naisilla
  • Ei aikaisempaa tai samanaikaista pahanlaatuista kasvainta, paitsi parantavasti in situ hoidettu kohdunkaulan okasolusyöpä tai ihon tyvisolusyöpä tai ei-aktiivinen rintasyöpä
  • Jokaisen potilaan on oltava tietoinen sairautensa luonteesta ja hänen on suostuttava hoitoon saatuaan tietoa vaihtoehdoista, mahdollisista hyödyistä, sivuvaikutuksista ja riskeistä. hoidon standardiksi katsottu kelpoisuustesti voidaan tehdä ennen tietoon perustuvaa suostumusta, mutta mitään immunoterapiaan liittyviä toimenpiteitä tai testejä ei saa tapahtua ilman tietoista suostumusta
  • Ei vakavaa lääketieteellistä tai psykiatrista sairautta, joka estäisi tietoisen suostumuksen tai intensiivisen hoidon

  • Potilaat eivät ole oikeutettuja hoitoon tämän protokollan mukaisesti, jos:

    • Sinulla on äskettäin ollut sydäninfarkti (vuoden sisällä)
    • Aiempi sydäninfarkti (yli vuosi sitten) sekä nykyiset sepelvaltimooireet, jotka vaativat lääkitystä, ja/tai todisteita vasemman kammion masentuneesta toiminnasta (vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] < 45 % kaikukardiogrammissa [ECHO])
    • Tällä hetkellä on esiintynyt angina-/sepelvaltimooireita, jotka vaativat lääkitystä ja/tai todisteita vasemman kammion toiminnan masentumisesta (ECHO:n LVEF < 45 %)
    • Kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta on kliinistä näyttöä, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa (ECHO-tuloksista riippumatta)
  • Potilaiden, joilla on jatkuvasti kohonnut systolinen verenpaine (BP) >= 145 tai diastolinen verenpaine >= 90, systolinen tai diastolinen verenpaine on säädettävä verenpainelääkkeillä vähintään 3 päivää ennen soluhoidon aloittamista. potilaiden, jotka jo käyttävät verenpainelääkkeitä, lääkkeensä mukautetaan potilaan hoitotiimin kliinisen arvion perusteella
  • Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja (saivat lopullisen säteilyn ja/tai joille on tehty kirurginen resektio), ovat kelvollisia hoitoon tämän protokollan mukaisesti; potilaat, joilla on kliinisiä todisteita aktiivisista aivometastaaseista, eivät ole kelvollisia tämän protokollan mukaiseen hoitoon
  • Granulosyytit >= 1000/mm^3
  • Verihiutaleiden määrä >= 50 000/ul
  • Hemoglobiini >= 8 g/dl
  • Veren ureatyppi (BUN) = < 1,5 kertaa normaali
  • Seerumin kreatiniini = < 1,8 mg/dl
  • Kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/mm
  • Bilirubiini = < 2,0 kertaa normaali
  • Seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT) = < 2,0 kertaa normaali
  • Ihmisen immuunikatovirus (HIV) = negatiivinen
  • LVEF >= 45 % levossa (ECHO)
  • Keuhkojen toimintakokeet (PFT) - pakotettu uloshengitystilavuus sekunnissa (FEV1), keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO2) ja pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) >= 60 % ennustearvo, jos se on kliinisesti aiheellista
  • Pienet muutokset vaadittuihin alkuperäisiin laboratoriotietoohjeisiin sallitaan osallistuvan ryhmän harkinnan mukaan erityisissä olosuhteissa; poikkeuksien syyt on dokumentoitava ennen ilmoittautumista
  • Asianmukaiset diat primaarisesta vauriosta ovat saatavilla myöhempää tarkastelua varten; jos saatavilla, HER2/neu-positiivisuus kirjataan
  • Peritoneaalidialyysikatetrin implantointi on identtinen Gynecologic Oncology Groupin (GOG) 252 protokollan kanssa ja tarkistettu GOG Surgical Procedures Manual -oppaasta

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Hoito (aldesleukiini, sargramostiimi, HER2Bi-aACT)
Potilaat saavat HER2Bi-aATC IV 5-15 minuutin ajan ja IP 3-4 päivän sisällä IV-annoksesta viikoittain 4 viikon ajan. Potilaat saavat myös pienen annoksen aldesleukiinia SC:tä päivittäin ja sargramostiimia kahdesti viikossa alkaen 3 päivää ennen ensimmäistä HER2Bi-aATC-infuusiota ja päättyen 7 päivää viimeisen HER2Bi-aATC-infuusion jälkeen. Hoitoa jatketaan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
Muut: Laboratoriobiomarkkerianalyysi
Korrelatiiviset tutkimukset
Biologinen: Sargramostim
Annettu SC
Muut nimet:
  • 23-L-leusiinikoloniaa stimuloiva tekijä 2
  • DRG-0012
  • Leukiini
  • Prokine
  • rhu GM-CFS
  • Sagramostim
  • Sargramostatiini
Biologinen: Aldesleukin
Annettu SC
Muut nimet:
  • Proleukin
  • 125-L-seriini-2-133-interleukiini 2
  • r-serHuIL-2
  • Rekombinantti ihmisen IL-2
  • Rekombinantti ihmisen interleukiini-2
Biologinen: HER2Bi-armed aktivoidut T-solut
Annettu IV ja IP
Muut nimet:
  • HER2Bi-armed ATC:t
  • Anti-CD3 x Anti-Her2/neu Bispesifiset vasta-aine-aktivoidut T-solut

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
IP-injektioiden MTD yhdistettynä laskimonsisäiseen kiinteään aATC-annokseen, joka määräytyy annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) ilmaantuvuuden perusteella, joka on määritetty käyttämällä National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) -versiota 4.0
Aikaikkuna: Jopa 4 viikkoa
Jopa 4 viikkoa
IP ja IV HER2Bi-aATC:n toksisuusprofiili MTD:llä tai teknisesti toteutettavissa olevalla annoksella NCI CTCAE versiolla 4.0
Aikaikkuna: Jopa 2 vuotta
Potilaat, jotka ovat saaneet aseellisen ATC:n mutta joita ei voida arvioida DLT:n suhteen, analysoidaan erikseen toksisuusprofiilin suhteen. Toksisuus esitetään yhteenvetona pisteen ja tarkan luottamusvälin avulla.
Jopa 2 vuotta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Etenemisvapaa selviytyminen
Aikaikkuna: Immunoterapian alusta etenemiseen tai kuolemaan, arvioituna 12 kuukauden ajan
Arvioidaan tavallisella Kaplan-Meier-menetelmällä, josta johdetaan kiinnostavat yhteenvetotilastot (mediaani, 6 kuukautta, 1 vuoden korko jne.). Sekä piste- että 95 %:n luottamusvälin estimaatit lasketaan.
Immunoterapian alusta etenemiseen tai kuolemaan, arvioituna 12 kuukauden ajan
Muutokset sytokiiniprofiileissa
Aikaikkuna: Perustaso jopa 12 kuukauteen asti
Immunoterapiaa edeltävästä lähtötasosta tuotetun sytokiinin määrän lisääntyminen tai väheneminen milloin tahansa immunoterapian jälkeen katsotaan jatkuviksi tuloksiksi. Parillista t-testiä tai Wilcoxon signed rank -testiä käytetään vertaamaan eroa lähtötilanteen ja minkä tahansa aATC-käsittelyn jälkeisen ajankohdan välillä proliferaatiossa, ELISPOTSissa ja tuotetun sytokiinin määrässä. Kaikilla tutkimusajankohdilla immunoterapian jälkeen kerätyt tiedot analysoidaan käyttämällä sekavaikutteista mallia pituussuuntaisille tiedoille, jotka on mukautettu perusmittauksiin.
Perustaso jopa 12 kuukauteen asti
Muutokset HAMA-tasoissa seeruminäytteissä
Aikaikkuna: Perustaso jopa 12 kuukauteen asti
Seerumit potilailta otetaan ennen immunoterapiaa ja sen jälkeen määrättyinä ajankohtina sen määrittämiseksi, kehittyykö OKT3:een (hiiren IgG2a-vasta-aine) kohdistuvia HAMA-vasteita. Parillista t-testiä tai Wilcoxon signed rank -testiä käytetään vertaamaan eroa lähtötilanteen ja minkä tahansa aATC-käsittelyn jälkeisen ajankohdan välillä proliferaatiossa, ELISPOTSissa ja tuotetun sytokiinin määrässä. Kaikilla tutkimusajankohdilla immunoterapian jälkeen kerätyt tiedot analysoidaan käyttämällä sekavaikutteista mallia pituussuuntaisille tiedoille, jotka on mukautettu perusmittauksiin.
Perustaso jopa 12 kuukauteen asti
Immunoterapian aiheuttamat fenotyypityksen muutokset perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC)
Aikaikkuna: Perustaso jopa 12 kuukauteen asti
Potilaiden PBMC:t hankitaan ennen immunoterapiaa ja sen jälkeen sen määrittämiseksi, onko immunoterapian aiheuttamia muutoksia. Parillista t-testiä tai Wilcoxon signed rank -testiä käytetään vertaamaan eroa lähtötilanteen ja minkä tahansa aATC-käsittelyn jälkeisen ajankohdan välillä proliferaatiossa, ELISPOTSissa ja tuotetun sytokiinin määrässä. Kaikilla tutkimusajankohdilla immunoterapian jälkeen kerätyt tiedot analysoidaan käyttämällä sekavaikutteista mallia pituussuuntaisille tiedoille, jotka on mukautettu perusmittauksiin.
Perustaso jopa 12 kuukauteen asti
Kliininen vasteprosentti (mukaan lukien täydellinen vaste, osittainen vaste, etenevä sairaus ja vakaa sairaus) mitattuna CA-125:n tai RECISTin määrittämien kasvainmittausten perusteella
Aikaikkuna: Jopa 12 kuukautta
Piste- ja tarkka luottamusväliarviot lasketaan vastesuhteelle.
Jopa 12 kuukautta
Lisääntynyt IFN-gamma-ELISPOTS
Aikaikkuna: Perustaso jopa 12 kuukauteen asti
Parillista t-testiä tai Wilcoxon signed rank -testiä käytetään vertaamaan eroa lähtötilanteen ja minkä tahansa aATC-käsittelyn jälkeisen ajankohdan välillä proliferaatiossa, ELISPOTSissa ja tuotetun sytokiinin määrässä. Kaikilla tutkimusajankohdilla immunoterapian jälkeen kerätyt tiedot analysoidaan käyttämällä sekavaikutteista mallia pituussuuntaisille tiedoille, jotka on mukautettu perusmittauksiin.
Perustaso jopa 12 kuukauteen asti
Immunoglobuliini G -tiitterin nousu valikoituja munasarjasyöpäsolulinjoja vastaan ​​seeruminäytteissä
Aikaikkuna: Perustaso 4 viikkoon
Potilailta otetaan seerumit ennen immunoterapiaa ja sen jälkeen sen määrittämiseksi, onko immunoterapian aiheuttamia muutoksia. Parillista t-testiä tai Wilcoxon signed rank -testiä käytetään vertaamaan eroa lähtötilanteen ja minkä tahansa aATC-käsittelyn jälkeisen ajankohdan välillä proliferaatiossa, ELISPOTSissa ja tuotetun sytokiinin määrässä. Kaikilla tutkimusajankohdilla immunoterapian jälkeen kerätyt tiedot analysoidaan käyttämällä sekavaikutteista mallia pituussuuntaisille tiedoille, jotka on mukautettu perusmittauksiin.
Perustaso 4 viikkoon
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: Immunoterapian alusta kuolemaan asti, arvioituna enintään 12 kuukautta
Arvioidaan tavallisella Kaplan-Meier-menetelmällä, josta johdetaan kiinnostavat yhteenvetotilastot (mediaani, 6 kk, 1 vuoden korko jne.). Sekä piste- että 95 %:n luottamusvälin estimaatit lasketaan.
Immunoterapian alusta kuolemaan asti, arvioituna enintään 12 kuukautta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Barbara Ann Karmanos Cancer Institute

Yhteistyökumppanit

National Cancer Institute (NCI)

Tutkijat

  • Päätutkija: Lawrence Lum, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Maanantai 1. kesäkuuta 2015

Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)

Keskiviikko 1. helmikuuta 2017

Opintojen valmistuminen (Odotettu)

Keskiviikko 1. helmikuuta 2017

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Keskiviikko 10. kesäkuuta 2015

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 10. kesäkuuta 2015

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Perjantai 12. kesäkuuta 2015

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)

Keskiviikko 17. helmikuuta 2016

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Maanantai 15. helmikuuta 2016

Viimeksi vahvistettu

Maanantai 1. helmikuuta 2016

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 2014-129 (Muu tunniste: Barbara Ann Karmanos Cancer Institute)
  • P30CA022453 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
  • NCI-2015-00180 (Rekisterin tunniste: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Laboratoriobiomarkkerianalyysi

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Portugal

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa