用无定形钙或商品结晶钙治疗 IBD 儿童的骨密度

摘要-科学背景 炎症性肠病 (IBD)，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)，是胃肠道的慢性疾病，定义为复发和缓解发作。 IBD 的相关合并症之一是骨矿物质密度 (BMD) 降低。 最近的研究报告称，43%-46% 的 CD 儿童在诊断时 BMD z 分数 <_1 SD (1.2)，并且 BMD 在 IBD 治疗期间没有改善。 慢性炎症通过多种机制对 IBD 患儿的骨骼肌健康产生不利影响。 新出现的数据表明这些患者椎骨骨折的风险增加 (3)。 在纵向研究中，患有 IBD 的儿童在基线和 2 年后的腰椎 (LS) 平均 BMD z 评分显着降低。 减少发生在 UC 和 CD 中，并且在随访期间均未改善其 z 评分 (4)。

被诊断患有骨质疏松症或有骨质疏松症风险的患者定期服用钙膳食补充剂，尽管它们对 BMD 维持、预防骨质流失或降低骨折风险的贡献值得怀疑。 淡水小龙虾依赖无定形碳酸钙 (ACC)，这是一种热力学不稳定且非常罕见的碳酸钙生物矿化多晶型物，作为外骨骼及其临时储存器官胃石的主要矿物质。 临床前研究表明，与其他钙补充剂相比，服用 ACC 的大鼠的钙胃肠生物利用度、骨吸收和保留有所增加。 ACC 在预防骨质流失、骨形成和骨机械强度维持方面的有益作用也在卵巢切除大鼠模型中得到证实。 一项由 13 名绝经后妇女进行的临床研究表明，与碳酸钙相比，ACC 的胃肠道钙生物利用度增加了 2 倍 (5,6)。 α-Klotho (klotho) 是一种跨膜蛋白，可以被切割和脱落以充当循环激素 (7)，并且是成纤维细胞生长因子 (FGF) 与其同源受体结合的重要辅助因子，作为主要的磷酸盐稳态调节剂 (8)。 最近在患有神经性厌食症的青少年中发现低 klotho 水平 (9)。

假设

1. 无定形碳酸钙 (ACC) 在改善 BMD 降低的小儿 IBD 患者的 BMD 方面优于碳酸钙。
2. IBD 诊断时血清 klotho 水平会降低，体重康复后会升高。 此外，klotho 水平将与骨密度和 GH/IGF-1 轴的活性相关。

学习目标

1. 比较无定形钙和碳酸钙补充剂对 IBD 和骨质减少/骨质疏松症儿童 MBD 改善的有效性。
2. 比较儿童对无定形钙和碳酸钙的耐受性。
3. 在研究开始和完成时评估 Klotho 水平及其与人体测量值、IGF-I 水平和 BMD Z 分数的相关性。

实验设计 前瞻性随机多中心研究者盲法试验，包括 4 个儿科胃肠病学单位。

研究人群 - 患有炎症性肠病（CD、UC、IBD-U）的 10-18 岁儿童，经证实基线骨质减少或骨质疏松症，腰椎 Z 评分低于 -1.0（负 1.0） 纳入标准：1 . 10-18岁的儿童。 2. IBD 确诊 3. 能吞服药片。 4.基线骨扫描显示骨质减少或骨质疏松症（脊柱 Z 评分低于 -1.0）。 5. 知情同意。

排除标准： 1.骨髓、肾或肝功能不足。 2. 重大并发疾病。 3.对钙或维生素D制剂过敏。

4.病理性高钙尿症。 5. 患者不依从。 6.怀孕。

随机化和编码：所有站点都将提供带有编码编号的不透明信封。 信封将包含患者代码和第 1 组或第 2 组的随机分配。信封必须按顺序打开，并且只有在获得知情同意后才能打开。 一旦信封打开，患者不得在治疗组之间重新分配或重新分配。 所有随机化信封都将存放在安全的地方，并且在患者被随机化之前保持未打开状态。

盲法：这是一项研究者盲法研究。 在签署知情同意书后，将向受试者提供一个装有所有必需药物的预包装盒。 未参与研究的护士或医生将解决问题并提供进一步的指导。

研究药物和治疗持续时间：

研究药物 - DENSITYTM 囊片（以无定形形式销售）200 mg BID。 控制药物——碳酸钙 600 毫克，每天一次 DENSITYTM 将由 Amorphical 公司提供。 维生素 D 补充剂——将根据基线血清水平和随访给予所有患者，以达到足够的水平。

治疗持续时间 - 52 周。

监控 -

1. 实验室测试 - 血清钙、PTH、磷、维生素 D - 在基线和第 16、32、52 周时。 尿钙（24 小时）- 在治疗的第 0、4、16 和 52 周。 血清和尿液骨转换标志物 - 在基线和 52 周时。
2. 疾病活动度 - 通过 PCDAI，在每次访问时 - 每 8-12 周
3. 药物记录——尤其是全身和局部类固醇的使用
4. 在基线和第 16、32、52 周时，将通过问卷评估饮食-乳制品和饮食中的钙摄入量。
5. 依从性——在每次访问时通过询问和药丸计数进行评估。
6. 骨矿物质密度 (BMD) - 将在基线和第 52 周进行。 将使用 DXA（Lunar Prodigy；GE Medical Systems，Madison，WI，USA）评估腰椎 (L1-L4) 和髋部的 BMD。 BMD 将以克/平方厘米和 Z 分数表示（即患者的 BMD 与年龄和性别匹配的对照组的平均 BMD 之间的差异除以对照组的标准偏差）。 所有 BMD 测试都将在 Sheba 医疗中心进行，并由同一位医生进行解读，该医生对所使用的药物不知情。

7. Klotho 和 IGF-1 水平——在基线和 52 周时获得（用于 klotho 和 IGF-1 测量的样品将以 2700 rpm 离心 15 分钟，分离，并冷冻在 -70ºC 直至使用。 使用 α-klotho ELISA 试剂盒（Immuno-Biological Laboratories Co, Japan）分析 Klotho 水平。 该试剂盒已经过验证并广泛用于测量 klotho 水平 (10,11)。

   IGF-1 将通过化学发光免疫测定法（Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, USA）测量。

8. 不良事件——将持续到第 60 周。

主要终点 主要疗效终点是 12 个月后脊柱骨密度在 Z 评分中提高 0.5 分。

次要终点

1. 12 个月后脊柱骨密度在 Z 评分中至少提高 0.25 分。

样本量 样本量的计算基于以下假设：20% 的标准钙+D 补充剂患者和 40% 的研究药物患者将达到主要终点。

每组样本量为 50 名患者。