Knochendichte bei Kindern mit IBD, die mit amorphem Calcium oder kommerziellem kristallinem Calcium behandelt wurden

Zusammenfassung – Wissenschaftlicher Hintergrund Entzündliche Darmerkrankungen (IBD), einschließlich Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC), sind chronische Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die durch rezidivierende und remittierende Episoden definiert sind. Eine der besorgniserregenden Komorbiditäten von IBD ist eine reduzierte Knochenmineraldichte (BMD). Jüngste Studien haben berichtet, dass 43 % bis 46 % der Kinder mit Zöliakie zum Zeitpunkt der Diagnose (1,2) BMD-z-Scores <_1 SD hatten und dass sich die BMD während der Behandlung von CED nicht verbesserte. Chronische Entzündungen wirken sich durch mehrere Mechanismen nachteilig auf die Gesundheit der Skelettmuskulatur bei Kindern mit CED aus. Neuere Daten deuten auf ein erhöhtes Risiko für Wirbelfrakturen bei diesen Patienten hin (3). In Längsschnittstudien hatten Kinder mit CED signifikant niedrigere mittlere BMD-Z-Werte für die Lendenwirbelsäule (LS) zu Studienbeginn und nach 2 Jahren. Die Reduktion trat bei UC und CD auf und keiner verbesserte ihren Z-Score während der Nachuntersuchung (4).

Patienten, bei denen Osteoporose diagnostiziert wurde oder bei denen das Risiko einer Osteoporose besteht, nehmen regelmäßig Nahrungsergänzungsmittel mit Kalzium ein, obwohl ihr Beitrag zur Aufrechterhaltung der BMD, zur Verhinderung von Knochenschwund oder zur Verringerung des Frakturrisikos fraglich ist. Süßwasserkrebse sind auf amorphes Calciumcarbonat (ACC), ein thermodynamisch instabiles und sehr seltenes biomineralisiertes Polymorph von Calciumcarbonat, als Hauptmineral im Exoskelett und in ihrem temporären Speicherorgan, dem Gastrolith, angewiesen. Präklinische Studien zeigten eine Erhöhung der gastrointestinalen Bioverfügbarkeit von Calcium, der Knochenresorption und -retention bei Ratten, denen ACC im Vergleich zu anderen Calciumergänzungen verabreicht wurde. Die vorteilhaften Wirkungen von ACC auf die Verhinderung von Knochenschwund, die Knochenbildung und die Aufrechterhaltung der mechanischen Knochenfestigkeit wurden auch in einem Ovarektomie-Rattenmodell demonstriert. Eine klinische Studie, die an 13 postmenopausalen Frauen durchgeführt wurde, zeigte eine 2-fache Erhöhung der gastrointestinalen Bioverfügbarkeit von Calcium durch ACC im Vergleich zu Calciumcarbonat (5,6). α-Klotho (Klotho) ist ein Transmembranprotein, das gespalten und ausgeschieden werden kann, um als zirkulierendes Hormon zu wirken (7), und ist ein wesentlicher Cofaktor für die Bindung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) an seinen zugehörigen Rezeptor, der als Hauptfaktor dient Regulator der Phosphathomöostase (8). Niedrige Klotho-Spiegel wurden kürzlich bei Jugendlichen mit Anorexia nervosa festgestellt (9).

Hypothese

1. Amorphes Calciumcarbonat (ACC) hat gegenüber Calciumcarbonat einen Vorteil bei der Verbesserung der BMD von pädiatrischen IBD-Patienten mit reduzierter BMD.
2. Die Klothospiegel im Serum werden zum Zeitpunkt der IBD-Diagnose reduziert und steigen nach der Gewichtsrehabilitation an. Darüber hinaus werden die Klotho-Spiegel mit der Knochendichte und der Aktivität der GH/IGF-1-Achse in Verbindung gebracht.

Studienziele

1. Vergleich der Wirksamkeit von amorphem Kalzium mit einer Kalziumkarbonat-Supplementierung auf die MBD-Verbesserung bei Kindern mit CED und Osteopenie/Osteoporose.
2. Vergleich der Verträglichkeit von amorphem Calcium mit Calciumcarbonat bei Kindern.
3. Bewertung der Klotho-Spiegel und ihrer Korrelation mit anthropometrischen Messungen, IGF-I-Spiegeln und BMD Z-Score bei Studieneintritt und -abschluss.

Experimentelles Design Prospektive, randomisierte, multizentrische, verblindete Studie, einschließlich 4 pädiatrischer gastroenterologischer Einheiten.

Studienpopulation - Kinder im Alter von 10 bis 18 Jahren mit entzündlichen Darmerkrankungen (MC, UC, IBD-U) mit nachgewiesener Osteopenie oder Osteoporose zu Studienbeginn, gemessen anhand eines Lendenwirbelsäulen-Z-Scores von weniger als -1,0 (minus 1,0) Einschlusskriterien: 1 Kinder zwischen 10 und 18 Jahren. 2. Bestätigte Diagnose von IBD 3. Kann Pillen schlucken. 4. Osteopenie oder Osteoporose (Wirbelsäulen-Z-Score niedriger als -1,0) beim Ausgangs-Knochenscan. 5. Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien: 1. Unzureichende Knochenmark-, Nieren- oder Leberfunktion. 2. Signifikante Begleiterkrankung. 3. Allergie gegen Calcium- oder Vitamin-D-Präparate.

4. Pathologische Hyperkalziurie. 5. Non-Compliance des Patienten. 6. Schwangerschaft.

Randomisierung und Codierung: Alle Standorte werden mit codierten, nummerierten undurchsichtigen Umschlägen ausgestattet. Die Umschläge enthalten den Patientencode und die Randomisierung für Gruppe 1 oder Gruppe 2. Die Umschläge müssen nacheinander und nur nach Einholung der Einverständniserklärung geöffnet werden. Patienten dürfen nicht zwischen den Behandlungsarmen umverteilt oder neu zugewiesen werden, nachdem der Umschlag geöffnet wurde. Alle Randomisierungsumschläge werden an einem sicheren Ort aufbewahrt und bleiben ungeöffnet, bis der Patient randomisiert wird.

Verblindung: Dies ist eine Prüfer-verblindete Studie. Eine vorgepackte Schachtel mit allen erforderlichen Medikamenten wird dem Probanden nach Unterzeichnung einer Einverständniserklärung ausgehändigt. Eine nicht an der Studie beteiligte Krankenschwester oder ein Arzt wird Fragen beantworten und weitere Anweisungen geben.

Studienmedikation und Behandlungsdauer:

Studienmedikation – DENSITYTM-Kapseln (vermarktet als Amorphical) 200 mg BID. Kontrollmedikation - Calciumcarbonat 600 mg einmal täglich DENSITYTM wird von der Firma Amorphical bereitgestellt. Vitamin-D-Ergänzung – wird allen Patienten entsprechend dem Ausgangsserumspiegel und der Nachsorge verabreicht, um einen ausreichenden Spiegel zu erreichen.

Behandlungsdauer - 52 Wochen.

Überwachung -

1. Labortests – Serumkalzium, PTH, Phosphor, Vitamin D – zu Studienbeginn und nach 16, 32, 52 Wochen. Kalzium im Urin (24 Stunden) – in Woche 0, 4, 16 und 52 der Behandlung. Knochenumsatzmarker im Serum und Urin – zu Studienbeginn und nach 52 Wochen.
2. Krankheitsaktivität – nach PCDAI, bei jedem Besuch – alle 8–12 Wochen
3. Aufzeichnungen über Medikamente - insbesondere systemische und topische Steroidanwendung
4. Der Verzehr von Milchprodukten und diätetischem Kalzium wird anhand von Fragebögen bewertet – zu Studienbeginn und in den Wochen 16, 32, 52.
5. Compliance - bei jedem Besuch durch Befragung und Pillenzählung bewertet.
6. Knochenmineraldichte (BMD) – wird zu Studienbeginn und in Woche 52 durchgeführt. BMD an der Lendenwirbelsäule (L1-L4) und der Hüfte wird mit DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, USA) bewertet. Die BMD wird in Gramm pro Quadratzentimeter und in Form von Z-Scores ausgedrückt (d. h. die Differenz zwischen der BMD des Patienten und der durchschnittlichen BMD von alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen dividiert durch die Standardabweichung der Kontrollgruppe). Alle BMD-Tests werden im Sheba Medical Center durchgeführt und von demselben Arzt ausgewertet, der gegenüber den verwendeten Medikamenten blind ist.

7. Klotho- und IGF-1-Spiegel – erhalten zu Studienbeginn und nach 52 Wochen (Proben für Klotho- und IGF-1-Messungen werden 15 Minuten lang bei 2700 U/min zentrifugiert, getrennt und bis zur Verwendung bei -70 °C eingefroren. Klotho-Spiegel werden unter Verwendung eines α-Klotho-ELISA-Kits (Immuno-Biological Laboratories Co, Japan) analysiert. Das Kit wurde validiert und weithin für die Messung von Klotho-Spiegeln verwendet (10,11).

   IGF-1 wird durch ein Chemilumineszenz-immunometrisches Verfahren (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, USA) gemessen.

8. Unerwünschte Ereignisse – werden bis Woche 60 beobachtet.

Primärer Endpunkt Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die Verbesserung der Knochendichte der Wirbelsäule um 0,5 Punkte im Z-Score nach 12 Monaten.

Sekundäre Endpunkte

1. Verbesserung der Knochendichte der Wirbelsäule um mindestens 0,25 Punkte im Z-Score nach 12 Monaten.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde basierend auf der Annahme berechnet, dass der primäre Endpunkt bei 20 % der Patienten unter der Standard-Calcium+D-Ergänzung und bei 40 % der Patienten unter der Studienmedikation erreicht wird.

Die Stichprobengröße beträgt 50 Patienten in jedem Arm.