Плотность костей у детей с ВЗК, получавших лечение аморфным кальцием или коммерческим кристаллическим кальцием

Резюме-Научная основа Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), представляют собой хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, характеризующиеся рецидивирующими и ремиттирующими эпизодами. Одним из сопутствующих заболеваний ВЗК является снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Недавние исследования показали, что у 43-46% детей с БК z-значение МПК <_1 SD на момент постановки диагноза (1.2) и что МПК не улучшилась во время лечения ВЗК. Хроническое воспаление оказывает неблагоприятное воздействие на здоровье скелетных мышц у детей с ВЗК по множеству механизмов. Новые данные свидетельствуют о повышенном риске переломов позвонков у этих пациентов (3). В продольных исследованиях дети с ВЗК имели значительно более низкие средние значения BMD z для поясничного отдела позвоночника (LS) в начале исследования и через 2 года. Снижение произошло при ЯК и БК, и ни один из них не улучшил свой показатель z во время наблюдения (4).

Пациенты с диагнозом остеопороза или с риском развития остеопороза регулярно принимают пищевые добавки с кальцием, хотя их вклад в поддержание МПК, предотвращение потери костной массы или снижение риска переломов остается под вопросом. Пресноводные раки полагаются на аморфный карбонат кальция (ACC), термодинамически нестабильный и очень редкий биоминерализованный полиморф карбоната кальция, в качестве основного минерала в экзоскелете и в их органе временного хранения, гастролите. Доклинические исследования показали увеличение биодоступности кальция в желудочно-кишечном тракте, его абсорбции и удержания в костях у крыс, которым вводили ацетилцистеин, по сравнению с другими добавками кальция. Благоприятное влияние АЦЦ на профилактику потери костной массы, формирование кости и поддержание механической прочности костей также было продемонстрировано на модели крыс, подвергшихся овариэктомии. Клиническое исследование, проведенное с участием 13 женщин в постменопаузе, показало двукратное увеличение биодоступности кальция в желудочно-кишечном тракте при приеме АЦЦ по сравнению с карбонатом кальция (5, 6). α-Klotho (klotho) представляет собой трансмембранный белок, который может расщепляться и выделяться, чтобы действовать как циркулирующий гормон (7), и является важным кофактором для связывания фактора роста фибробластов (FGF) с его родственным рецептором, выступая в качестве основного регулятор гомеостаза фосфатов (8). Недавно у подростков с нервной анорексией был отмечен низкий уровень klotho (9).

Гипотеза

1. Аморфный карбонат кальция (АКК) будет иметь преимущество перед карбонатом кальция в улучшении МПК у педиатрических пациентов с ВЗК со сниженной МПК.
2. Уровни klotho в сыворотке будут снижены во время постановки диагноза ВЗК и повысятся после восстановления веса. Кроме того, уровни klotho будут связаны с плотностью костей и с активностью оси GH/IGF-1.

Цели исследования

1. Сравнить эффективность добавок аморфного кальция и карбоната кальция в отношении улучшения MBD у детей с IBD и остеопенией/остеопорозом.
2. Сравнить переносимость аморфного кальция с карбонатом кальция у детей.
3. Оценить уровни Klotho и их корреляцию с антропометрическими измерениями, уровнями IGF-I и Z-показателем BMD при начале и завершении исследования.

Дизайн эксперимента Проспективное рандомизированное многоцентровое слепое исследование, включающее 4 отделения детской гастроэнтерологии.

Исследуемая популяция — дети в возрасте 10–18 лет с воспалительными заболеваниями кишечника (БК, ЯК, ВЗК-Н), с подтвержденной исходной остеопенией или остеопорозом, измеренной по Z-баллу поясничного отдела позвоночника ниже -1,0 (минус 1,0) Критерии включения: 1 , Дети 10-18 лет. 2. Подтвержденный диагноз ВЗК. 3. Способность глотать таблетки. 4. Остеопения или остеопороз (показатель Z позвоночника ниже -1,0) при исходном сканировании костей. 5. Информированное согласие.

Критерии исключения: 1. Неадекватная функция костного мозга, почек или печени. 2. Значительное сопутствующее заболевание. 3. Аллергия на препараты кальция или витамина D.

4. Патологическая гиперкальциурия. 5. Несоблюдение пациентом режима лечения. 6. Беременность.

Рандомизация и кодирование: Всем местам будут предоставлены непрозрачные конверты с кодами и номерами. Конверты будут содержать код пациента и рандомизацию в группу 1 или группу 2. Конверты должны открываться последовательно и только после получения информированного согласия. Пациентов нельзя перераспределять между лечебными группами или перераспределять после вскрытия конверта. Все конверты для рандомизации будут храниться в безопасном месте и оставаться закрытыми до тех пор, пока пациент не будет рандомизирован.

Ослепление: Это слепое исследование исследователя. Предварительно упакованная коробка со всеми необходимыми лекарствами будет передана субъекту после подписания информированного согласия. Медсестра или врач, не участвующие в исследовании, ответят на вопросы и предоставят дальнейшие инструкции.

Исследуемый препарат и продолжительность лечения:

Исследуемый препарат - капсулы DENSITYTM (продаются как Amorphical) 200 мг два раза в день. Контрольное лекарство - карбонат кальция 600 мг один раз в день DENSITYTM будет предоставлено компанией Amorphical. Добавка витамина D - будет даваться всем пациентам в соответствии с исходным уровнем в сыворотке крови и последующем наблюдении для достижения достаточного уровня.

Продолжительность лечения - 52 недели.

Мониторинг -

1. Лабораторные анализы: сывороточный кальций, паратгормон, фосфор, витамин D - исходно и в 16, 32, 52 недели. Мочевой кальций (24 часа) - на 0, 4, 16 и 52 неделе лечения. Маркеры метаболизма костной ткани в сыворотке и моче - исходно и через 52 недели.
2. Активность заболевания - по PCDAI, при каждом посещении - каждые 8-12 нед.
3. Записи о лекарствах - особенно системное и местное использование стероидов
4. Диета — молочные продукты и потребление кальция с пищей будут оцениваться с помощью анкет — в начале исследования и через 16, 32 и 52 недели.
5. Приверженность - оценивается при каждом посещении путем опроса и подсчета таблеток.
6. Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) — будет измеряться в начале исследования и на 52-й неделе. МПК поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и тазобедренного сустава будет оцениваться с помощью DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Мэдисон, Висконсин, США). МПК будет выражаться в граммах на квадратный сантиметр и в виде Z-показателей (т. е. разницы между МПК пациента и средней МПК контрольной группы того же возраста и пола, деленной на стандартное отклонение контрольной группы). Все тесты МПК будут выполняться в медицинском центре Шиба и интерпретироваться одним и тем же врачом, который не будет знать об используемых препаратах.

7. Уровни Klotho и IGF-1 - получены на исходном уровне и через 52 недели (образцы для измерений klotho и IGF-1 будут центрифугированы в течение 15 минут при 2700 об/мин, разделены и заморожены при -70ºC до использования. Уровни Klotho будут анализировать с использованием набора ELISA для α-klotho (Immuno-Biological Laboratories Co, Япония). Набор прошел валидацию и широко используется для измерения уровней клото (10,11).

   IGF-1 будет измеряться хемилюминесцентным иммунометрическим методом (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Лос-Анджелес, Калифорния, США).

8. Нежелательные явления - будут отслеживаться до 60-й недели.

Первичная конечная точка Первичной конечной точкой эффективности является улучшение плотности костной ткани позвоночника на 0,5 балла по шкале Z через 12 месяцев.

Дополнительные конечные точки

1. Улучшение костной плотности позвоночника не менее чем на 0,25 балла по Z-баллу через 12 мес.

Размер выборки Размер выборки был рассчитан на основе предположения, что первичная конечная точка будет достигнута у 20% пациентов, получающих стандартную кальций+D, добавки, и у 40% пациентов, получающих исследуемое лекарство.

Размер выборки составляет 50 пациентов в каждой группе.