Bentetthet hos barn med IBD behandlet med amorft kalsium eller kommersielt krystallinsk kalsium

Sammendrag – Vitenskapelig bakgrunn Inflammatoriske tarmsykdommer (IBD), inkludert Crohns sykdom (CD) og ulcerøs kolitt (UC) er kroniske lidelser i mage-tarmkanalen definert av tilbakefallende og remitterende episoder. En av komorbiditetene til IBD er redusert benmineraltetthet (BMD). Nyere studier har rapportert at 43 %-46 % av barn med CD hadde BMD z-score <_1 SD ved diagnose (1,2) og at BMD ikke ble bedre under behandling for IBD. Kronisk betennelse har en negativ effekt på skjelettmuskelhelsen hos barn med IBD ved flere mekanismer. Nye data tyder på økt risiko for vertebrale frakturer hos disse pasientene (3). I longitudinelle studier hadde barn med IBD signifikant lavere gjennomsnittlig BMD z-score for korsryggen (LS) ved baseline og etter 2 år. Reduksjonen skjedde i UC og CD, og ​​ingen av dem forbedret z-skåren deres under oppfølging (4).

Pasienter diagnostisert med eller i risiko for osteoporose tar regelmessig kalsium kosttilskudd, selv om deres bidrag til vedlikehold av BMD, forebygging av bentap eller reduksjon av risikoen for brudd er tvilsomt. Ferskvannskreps er avhengig av amorft kalsiumkarbonat (ACC), en termodynamisk ustabil og svært sjelden biomineralisert polymorf av kalsiumkarbonat, som hovedmineralet i eksoskjelettet og i deres midlertidige lagringsorgan, gastrolitten. Prekliniske studier viste en økning i kalsium gastrointestinal biotilgjengelighet, benabsorpsjon og retensjon hos rotter administrert med ACC sammenlignet med annet kalsiumtilskudd. ACCs gunstige effekter på forebygging av bentap, beindannelse og vedlikehold av benmekanisk styrke, ble også demonstrert i en ovariektomi-rottemodell. En klinisk studie utført av 13 postmenopausale kvinner viste en 2 ganger økning i kalsium gastrointestinal biotilgjengelighet fra ACC sammenlignet med kalsiumkarbonat (5,6). α-Klotho (klotho) er et transmembranprotein som kan spaltes og avgis for å fungere som et sirkulerende hormon (7), og er en essensiell kofaktor for bindingen av fibroblastvekstfaktor (FGF) til dens beslektede reseptor, og fungerer som en viktig kofaktor. regulator av fosfathomeostase (8). Lave klotho-nivåer ble nylig observert hos ungdom med anorexia nervosa (9).

Hypotese

1. Amorft kalsiumkarbonat (ACC) vil ha en fordel fremfor kalsiumkarbonat for å forbedre BMD hos pediatriske IBD-pasienter med redusert BMD.
2. Serumklothonivåene vil reduseres ved IBD-diagnose og vil øke etter vektrehabilitering. Videre vil klotho-nivåer være assosiert med bentetthet og med aktiviteten til GH/IGF-1-aksen.

Studiemål

1. For å sammenligne effektiviteten av amorft kalsium til kalsiumkarbonattilskudd på MBD-forbedring hos barn med IBD og osteopeni/osteoporose.
2. For å sammenligne toleransen av amorft kalsium med kalsiumkarbonat hos barn.
3. For å vurdere Klotho-nivåer og deres korrelasjon med antropometriske målinger, IGF-I-nivåer og BMD Z-score, ved studiestart og fullføring.

Eksperimentell design Prospektiv randomisert multisenter etterforsker blindet studie, inkludert 4 pediatriske gastroenterologiske enheter.

Studiepopulasjon - Barn 10-18 år med inflammatoriske tarmsykdommer (CD, UC, IBD-U), med påvist baseline osteopeni eller osteoporose, målt ved korsryggens Z-score lavere enn -1,0 (minus 1,0) Inklusjonskriterier: 1 Barn 10-18 år. 2. Bekreftet diagnose av IBD 3. Kan svelge piller. 4. Osteopeni eller osteoporose (Z-score for ryggraden lavere enn -1,0) ved baseline-beinskanning. 5. Informert samtykke.

Eksklusjonskriterier: 1. Utilstrekkelig benmarg-, nyre- eller leverfunksjon. 2. Betydelig samtidig sykdom. 3. Allergi mot kalsium eller vitamin D-preparater.

4. Patologisk hyperkalsiuri. 5. Pasientens manglende etterlevelse. 6. Graviditet.

Randomisering og koding: Alle nettsteder vil bli utstyrt med kodede nummererte ugjennomsiktige konvolutter. Konvoluttene vil inneholde pasientkoden og randomisering til gruppe 1 eller gruppe 2. Konvoluttene må åpnes sekvensielt, og kun etter at informert samtykke er innhentet. Pasienter kan ikke omfordeles mellom behandlingsarmer eller omfordeles når konvolutten er åpnet. Alle randomiseringskonvolutter vil bli oppbevart på et trygt sted og forbli uåpnet til pasienten er randomisert.

Blinding: Dette er en etterforsker-blind studie. En ferdigpakket boks med alle nødvendige medisiner vil bli gitt til forsøkspersonen etter at et informert samtykke er signert. En sykepleier eller lege som ikke er involvert i studien vil ta opp spørsmål og gi ytterligere instruksjoner.

Studiemedisin og behandlingsvarighet:

Studiemedisin - DENSITYTM-kapsler (markedsført som amorfe) 200 mg BID. Kontrollmedisin - Kalsiumkarbonat 600 mg én gang daglig DENSITYTM vil bli levert av Amorphical company. Vitamin D-tilskudd - vil bli gitt til alle pasienter i henhold til baseline serumnivå og oppfølging, for å oppnå et tilstrekkelig nivå.

Behandlingsvarighet - 52 uker.

Overvåkning -

1. Laboratorietester - Serumkalsium, PTH, fosfor, vitamin D - ved baseline og 16, 32, 52 uker. Urinkalsium (24 timer) - ved uke 0, 4, 16 og 52 av behandlingen. Serum og urin beinomsetningsmarkører - ved baseline og 52 uke.
2. Sykdomsaktivitet - ved PCDAI, ved hvert besøk - hver 8.-12. uke
3. Medisiner - spesielt systemisk og lokal steroidbruk
4. Kosthold-meieriprodukter og kalsiumforbruk vil bli vurdert ved hjelp av spørreskjemaer - ved baseline og uke 16, 32, 52.
5. Compliance - vurderes ved hvert besøk, ved avhør og pilleantall.
6. Benmineraltetthet (BMD) - vil bli utført ved baseline og uke 52. BMD ved korsryggen (L1-L4) og hoften vil bli evaluert ved hjelp av DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, USA). BMD vil bli uttrykt i gram per kvadratcentimeter og i form av Z-score (dvs. forskjellen mellom BMD til pasienten og gjennomsnittlig BMD for alders- og kjønnstilpassede kontroller delt på standardavviket til kontrollgruppen). Alle BMD-tester vil bli utført ved Sheba legesenter og tolket av samme lege, som vil bli blindet for medisinene som brukes.

7. Klotho- og IGF-1-nivåer - oppnådd ved baseline og 52 uker (Prøver for klotho- og IGF-1-målinger vil bli sentrifugert i 15 minutter ved 2700 rpm, separert og frosset ved -70ºC frem til bruk. Klotho-nivåer vil bli analysert ved hjelp av et α-klotho ELISA-sett (Immuno-Biological Laboratories Co, Japan). Settet har blitt validert og har blitt mye brukt for måling av klotho-nivåer (10,11).

   IGF-1 vil bli målt med en kjemiluminescerende immunometrisk metode (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, USA).

8. Uønskede hendelser - vil bli fulgt gjennom uke 60.

Primært endepunkt Det primære effektendepunktet er forbedring av bentettheten i ryggraden med 0,5 poeng i Z-score etter 12 måneder.

Sekundære endepunkter

1. Forbedring av ryggradens bentetthet med minst 0,25 poeng i Z-score etter 12 måneder.

Prøvestørrelse Prøvestørrelse ble beregnet basert på antakelsen om at det primære endepunktet vil bli oppnådd hos 20 % av pasientene på standard kalsium+D-tilskudd og hos 40 % av pasientene på studiemedisinen.

Prøvestørrelsen er 50 pasienter i hver arm.