Knogletæthed hos børn med IBD behandlet med amorft calcium eller kommercielt krystallinsk calcium

Abstrakt-videnskabelig baggrund Inflammatoriske tarmsygdomme (IBD), herunder Crohns sygdom (CD) og colitis ulcerosa (UC) er kroniske lidelser i mave-tarmkanalen defineret af tilbagefaldende og remitterende episoder. En af de komorbiditeter, der vedrører IBD, er reduceret knoglemineraltæthed (BMD). Nylige undersøgelser har rapporteret, at 43%-46% af børn med CD havde BMD z-scores <_1 SD ved diagnose (1,2), og at BMD ikke blev forbedret under behandling for IBD. Kronisk betændelse har en negativ effekt på skeletmuskulaturens sundhed hos børn med IBD ved flere mekanismer. Nye data tyder på en øget risiko for vertebrale frakturer hos disse patienter (3). I longitudinelle undersøgelser havde børn med IBD signifikant lavere gennemsnitlige BMD z-score for lændehvirvelsøjlen (LS) ved baseline og efter 2 år. Reduktionen skete i UC og CD, og ​​ingen af ​​dem forbedrede deres z-score under opfølgningen (4).

Patienter diagnosticeret med eller i risiko for osteoporose tager regelmæssigt calcium-kosttilskud, selvom deres bidrag til BMD-vedligeholdelse, forebyggelse af knogletab eller reduktion af risikoen for fraktur er tvivlsomt. Ferskvandskrebs er afhængige af amorft calciumcarbonat (ACC), en termodynamisk ustabil og meget sjælden biomineraliseret polymorf af calciumcarbonat, som det vigtigste mineral i eksoskeletet og i deres midlertidige lagringsorgan, gastrolitten. Prækliniske undersøgelser viste en stigning i calcium gastrointestinal biotilgængelighed, knogleabsorption og retention hos rotter administreret med ACC sammenlignet med andre calciumtilskud. ACC's gavnlige virkninger på forebyggelse af knogletab, knogledannelse og vedligeholdelse af knoglemekanisk styrke blev også påvist i en ovariektomi-rottemodel. En klinisk undersøgelse udført af 13 postmenopausale kvinder afslørede en 2 gange stigning i calcium gastrointestinal biotilgængelighed fra ACC sammenlignet med Calcium Carbonate (5,6). α-Klotho (klotho) er et transmembranprotein, som kan spaltes og udskilles for at fungere som et cirkulerende hormon (7), og er en essentiel cofaktor for bindingen af ​​fibroblastvækstfaktor (FGF) til dens beslægtede receptor, der tjener som en væsentlig faktor. regulator af fosfathomeostase (8). Lave klotho-niveauer blev for nylig noteret hos unge med anorexia nervosa (9).

Hypotese

1. Amorft calciumcarbonat (ACC) vil have en fordel frem for calciumcarbonat til at forbedre BMD hos pædiatriske IBD-patienter med reduceret BMD.
2. Serum klotho-niveauer vil blive reduceret på tidspunktet for IBD-diagnose og vil stige efter vægtrehabilitering. Endvidere vil klotho-niveauer være forbundet med knogletæthed og med aktiviteten af ​​GH/IGF-1-aksen.

Studiemål

1. At sammenligne effektiviteten af ​​amorft calcium til calciumcarbonattilskud på MBD-forbedring hos børn med IBD og osteopeni/osteoporose.
2. At sammenligne tolerabiliteten af ​​amorft calcium med calciumcarbonat hos børn.
3. At vurdere Klotho-niveauer og deres korrelation med antropometriske målinger, IGF-I-niveauer og BMD Z-score, ved studiestart og afslutning.

Eksperimentelt design Prospektivt randomiseret multicenter investigator blindet forsøg, inklusive 4 pædiatriske gastroenterologiske enheder.

Undersøgelsespopulation - Børn 10-18 år med inflammatoriske tarmsygdomme (CD, UC, IBD-U), med påvist baseline osteopeni eller osteoporose, målt ved lændehvirvelsøjlens Z-score lavere end -1,0 (minus 1,0) Inklusionskriterier: 1 Børn 10-18 år. 2. Bekræftet diagnose af IBD 3. I stand til at sluge piller. 4. Osteopeni eller osteoporose (Z-score for rygsøjlen lavere end -1,0) ved baseline knoglescanning. 5. Informeret samtykke.

Eksklusionskriterier: 1. Utilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- eller leverfunktion. 2. Betydelig samtidig sygdom. 3. Allergi over for calcium eller D-vitamin præparater.

4. Patologisk hypercalciuri. 5. Patient manglende overholdelse. 6. Graviditet.

Randomisering og kodning: Alle websteder vil blive forsynet med kodede nummererede uigennemsigtige konvolutter. Kuverterne vil indeholde patientkoden og randomisering til gruppe 1 eller gruppe 2. Kuverterne skal åbnes sekventielt, og først efter informeret samtykke er indhentet. Patienter må ikke omfordeles mellem behandlingsarme eller omfordeles, når først kuverten er åbnet. Alle randomiseringskonvolutter vil blive opbevaret et sikkert sted og forbliver uåbnede, indtil patienten er randomiseret.

Blindning: Dette er en efterforsker-blindet undersøgelse. En færdigpakket æske med al nødvendig medicin vil blive givet til forsøgspersonen, efter at et informeret samtykke er underskrevet. En sygeplejerske eller læge, der ikke er involveret i undersøgelsen, vil besvare spørgsmål og give yderligere instruktioner.

Studiemedicin og behandlingsvarighed:

Undersøgelsesmedicin - DENSITYTM-kapsler (markedsført som amorfiske) 200 mg BID. Kontrolmedicin - Calciumcarbonat 600 mg én gang dagligt DENSITYTM vil blive leveret af Amorphical company. D-vitamintilskud - vil blive givet til alle patienter i henhold til baseline serumniveau og opfølgning, for at opnå et tilstrækkeligt niveau.

Behandlingsvarighed - 52 uger.

Overvågning -

1. Laboratorietests - Serum calcium, PTH, fosfor, D-vitamin - ved baseline og 16, 32, 52 uger. Urinkalcium (24 timer) - i uge 0, 4, 16 og 52 af behandlingen. Serum og urin knogleomsætningsmarkører - ved baseline og 52 uger.
2. Sygdomsaktivitet - ved PCDAI, ved hvert besøg - hver 8.-12. uge
3. Medicinjournaler - især systemisk og topisk steroidbrug
4. Diæt- mejeriprodukter og diætcalciumforbrug vil blive vurderet ved hjælp af spørgeskemaer - ved baseline og uge 16, 32, 52.
5. Compliance - vurderes ved hvert besøg, ved afhøring og pilleantal.
6. Knoglemineraltæthed (BMD) - vil blive udført ved baseline og uge 52. BMD ved lændehvirvelsøjlen (L1-L4) og hoften vil blive evalueret ved hjælp af DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, USA). BMD vil blive udtrykt i gram pr. kvadratcentimeter og i form af Z-scores (dvs. forskellen mellem patientens BMD og den gennemsnitlige BMD for alders- og kønsmatchede kontroller divideret med standardafvigelsen for kontrolgruppen). Alle BMD-tests vil blive udført på Sheba lægecenter og tolket af den samme læge, som vil blive blindet for den anvendte medicin.

7. Klotho- og IGF-1-niveauer - opnået ved baseline og 52 uger (Prøver til klotho- og IGF-1-målinger vil blive centrifugeret i 15 minutter ved 2700 rpm, adskilt og frosset ved -70ºC indtil brug. Klotho-niveauer vil blive analyseret ved hjælp af et α-klotho ELISA-kit (Immuno-Biological Laboratories Co, Japan). Sættet er blevet valideret og har været meget brugt til måling af klotho-niveauer (10,11).

   IGF-1 vil blive målt ved en kemiluminescerende immunometrisk metode (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, USA).

8. Uønskede hændelser - vil blive fulgt til og med uge 60.

Primært effektmål Det primære effektmål er forbedring af knogletætheden i rygsøjlen med 0,5 point i Z-score efter 12 måneder.

Sekundære endepunkter

1. Forbedring af rygsøjlens knogletæthed med mindst 0,25 point i Z-score efter 12 måneder.

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen blev beregnet ud fra den antagelse, at det primære endepunkt vil blive opnået hos 20 % af patienterne på standard calcium+D-tilskud og hos 40 % af patienterne på undersøgelsesmedicinen.

Prøvestørrelsen er 50 patienter i hver arm.