Gęstość kości u dzieci z nieswoistym zapaleniem jelit leczonych wapniem amorficznym lub handlowym wapniem krystalicznym

Streszczenie - tło naukowe Nieswoiste zapalenia jelit (IBD), w tym choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) są przewlekłymi schorzeniami przewodu pokarmowego charakteryzującymi się nawracającymi i ustępującymi epizodami. Jedną z chorób współistniejących z NZJ jest zmniejszona gęstość mineralna kości (BMD). Ostatnie badania wykazały, że 43%-46% dzieci z CD miało BMD z-score <_1 SD w chwili rozpoznania (1,2) i że BMD nie poprawiło się podczas leczenia IBD. Przewlekły stan zapalny ma niekorzystny wpływ na zdrowie mięśni szkieletowych u dzieci z nieswoistym zapaleniem jelit poprzez wiele mechanizmów. Pojawiające się dane wskazują na zwiększone ryzyko złamań kręgów u tych pacjentów (3). W badaniach podłużnych dzieci z nieswoistym zapaleniem jelit miały znacznie niższe średnie wartości BMD z dla kręgosłupa lędźwiowego (LS) na początku badania i po 2 latach. Redukcja wystąpiła w UC i CD i żadna z nich nie poprawiła ich wyniku z podczas obserwacji (4).

Pacjenci z rozpoznaną lub zagrożoną osteoporozą regularnie przyjmują suplementy diety zawierające wapń, chociaż ich udział w utrzymaniu BMD, zapobieganiu utracie masy kostnej czy zmniejszaniu ryzyka złamań jest wątpliwy. Raki słodkowodne opierają się na amorficznym węglanie wapnia (ACC), niestabilnym termodynamicznie i bardzo rzadkim biomineralizowanym polimorfie węglanu wapnia, jako głównym minerale w egzoszkielecie i ich tymczasowym organie magazynującym, gastrolicie. Badania przedkliniczne wykazały wzrost biodostępności wapnia w przewodzie pokarmowym, absorpcji i retencji w kościach u szczurów, którym podawano ACC w porównaniu z innymi suplementami wapnia. Korzystny wpływ ACC na zapobieganie utracie masy kostnej, tworzenie kości i utrzymanie wytrzymałości mechanicznej kości wykazano również w modelu szczurzym po wycięciu jajników. Badanie kliniczne przeprowadzone na 13 kobietach po menopauzie wykazało 2-krotny wzrost biodostępności wapnia z przewodu pokarmowego z ACC w porównaniu z węglanem wapnia (5,6). α-Klotho (klotho) jest białkiem przezbłonowym, które można rozszczepić i zrzucić, aby działać jako krążący hormon (7) i jest niezbędnym kofaktorem wiązania czynnika wzrostu fibroblastów (FGF) z jego pokrewnym receptorem, służąc jako główny regulator homeostazy fosforanowej (8). Niski poziom klotho odnotowano ostatnio u nastolatków z jadłowstrętem psychicznym (9).

Hipoteza

1. Bezpostaciowy węglan wapnia (ACC) będzie miał przewagę nad węglanem wapnia w poprawie BMD dzieci z IBD ze zmniejszoną BMD.
2. Poziomy klotho w surowicy będą obniżone w momencie rozpoznania IBD i wzrosną po rehabilitacji wagi. Ponadto poziomy klotho będą związane z gęstością kości i aktywnością osi GH/IGF-1.

Cele studiów

1. Porównanie skuteczności suplementacji wapnia amorficznego z węglanem wapnia na poprawę MBD u dzieci z nieswoistym zapaleniem jelit i osteopenią/osteoporozą.
2. Porównanie tolerancji wapnia amorficznego z węglanem wapnia u dzieci.
3. Aby ocenić poziomy Klotho i ich korelację z pomiarami antropometrycznymi, poziomami IGF-I i BMD Z-score na początku i po zakończeniu badania.

Projekt eksperymentu Prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie z ślepą próbą, obejmujące 4 oddziały gastroenterologii dziecięcej.

Populacja badana - Dzieci w wieku 10-18 lat z nieswoistymi zapaleniami jelit (CD, UC, IBD-U), z potwierdzoną wyjściową osteopenią lub osteoporozą, mierzoną na podstawie Z-score kręgosłupa lędźwiowego poniżej -1,0 (minus 1,0) Kryteria włączenia: 1 Dzieci w wieku 10-18 lat. 2. Potwierdzona diagnoza NZJ 3. Potrafi połykać tabletki. 4. Osteopenia lub osteoporoza (wynik Z kręgosłupa poniżej -1,0) w wyjściowym skanie kości. 5. Świadoma zgoda.

Kryteria wykluczenia: 1. Niewłaściwa czynność szpiku kostnego, nerek lub wątroby. 2. Istotna współistniejąca choroba. 3. Alergia na preparaty wapnia lub witaminy D.

4. Patologiczna hiperkalciuria. 5. Nieprzestrzeganie zaleceń przez pacjenta. 6. Ciąża.

Randomizacja i kodowanie: Wszystkie strony otrzymają zakodowane, ponumerowane, nieprzezroczyste koperty. Koperty będą zawierały kod pacjenta i randomizację do grupy 1 lub grupy 2. Koperty należy otwierać sekwencyjnie i dopiero po uzyskaniu świadomej zgody. Po otwarciu koperty pacjenci nie mogą być redystrybuowani między grupami leczenia ani ponownie przydzielani. Wszystkie koperty do randomizacji będą przechowywane w bezpiecznym miejscu i pozostaną nieotwarte do czasu randomizacji pacjenta.

Zaślepienie: Jest to badanie zaślepione przez badacza. Wstępnie zapakowane pudełko ze wszystkimi wymaganymi lekami zostanie przekazane pacjentowi po podpisaniu świadomej zgody. Pielęgniarka lub lekarz niezaangażowany w badanie odpowie na pytania i udzieli dalszych instrukcji.

Badany lek i czas trwania leczenia:

Badany lek — kapsułki DENSITYTM (sprzedawane jako amorficzne) 200 mg dwa razy na dobę. Lek kontrolny - węglan wapnia 600 mg raz dziennie DENSITYTM będzie dostarczany przez firmę Amorphical. Suplementacja witaminy D – będzie podawana wszystkim pacjentom zgodnie z wyjściowym poziomem w surowicy i kontrolnym celem osiągnięcia odpowiedniego poziomu.

Czas trwania leczenia - 52 tygodnie.

Monitorowanie -

1. Badania laboratoryjne – wapń w surowicy, PTH, fosfor, witamina D – na początku badania oraz w 16, 32, 52 tygodniu. Wapń w moczu (24 godziny) - w 0, 4, 16 i 52 tygodniu leczenia. Markery obrotu kostnego w surowicy i moczu – na początku badania iw 52. tygodniu.
2. Aktywność choroby – wg PCDAI, przy każdej wizycie – co 8-12 tygodni
3. Zapisy dotyczące leków – w szczególności ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania sterydów
4. Dieta – spożycie produktów mlecznych i wapnia w diecie zostanie ocenione za pomocą kwestionariuszy – na początku badania oraz w 16, 32, 52 tygodniu.
5. Zgodność – oceniana podczas każdej wizyty, poprzez kwestionowanie i liczenie pigułek.
6. Gęstość mineralna kości (BMD) — zostanie przeprowadzona na początku badania i w 52. tygodniu. BMD kręgosłupa lędźwiowego (L1-L4) i biodra zostanie ocenione za pomocą DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, USA). BMD zostanie wyrażona w gramach na centymetr kwadratowy i pod względem Z-score (tj. różnicy między BMD pacjenta a średnią BMD osób kontrolnych dobranych pod względem wieku i płci, podzielona przez odchylenie standardowe grupy kontrolnej). Wszystkie badania BMD będą wykonywane w centrum medycznym Sheba i interpretowane przez tego samego lekarza, który nie zna stosowanych leków.

7. Poziomy Klotho i IGF-1 — uzyskane na początku badania i po 52 tygodniach (Próbki do pomiarów Klotho i IGF-1 będą wirowane przez 15 minut przy 2700 obr./min, rozdzielone i zamrożone w temperaturze -70°C do czasu użycia. Poziomy Klotho będą analizowane przy użyciu zestawu α-klotho ELISA (Immuno-Biological Laboratories Co, Japonia). Zestaw został zwalidowany i jest szeroko stosowany do pomiaru poziomów klotho (10,11).

   IGF-1 będzie mierzony chemiluminescencyjną metodą immunometryczną (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, USA).

8. Zdarzenia niepożądane – będą obserwowane do 60. tygodnia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest poprawa gęstości kości kręgosłupa o 0,5 punktu w skali Z-score po 12 miesiącach.

Drugorzędowe punkty końcowe

1. Poprawa gęstości kości kręgosłupa o co najmniej 0,25 punktu w Z-score po 12 miesiącach.

Liczebność próby Liczebność próby obliczono przy założeniu, że pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie osiągnięty u 20% pacjentów otrzymujących standardową suplementację wapniem+D iu 40% pacjentów otrzymujących badany lek.

Wielkość próby wynosi 50 pacjentów w każdym ramieniu.