Densidade óssea em crianças com DII tratadas com cálcio amorfo ou cálcio cristalino comercial

Resumo- Enquadramento Científico As doenças inflamatórias intestinais (DII), incluindo a doença de Crohn (DC) e a colite ulcerosa (UC) são doenças crónicas do trato gastrointestinal definidas por episódios de recaída e remissão. Uma das comorbidades preocupantes da DII é a redução da densidade mineral óssea (DMO). Estudos recentes relataram que 43%-46% das crianças com DC tinham escores z de DMO <_1 DP no momento do diagnóstico (1,2) e que a DMO não melhorou durante o tratamento para DII. A inflamação crônica tem um efeito adverso na saúde do músculo esquelético em crianças com DII por vários mecanismos. Dados emergentes sugerem um risco aumentado de fraturas vertebrais nesses pacientes (3). Em estudos longitudinais, crianças com DII tiveram escores z de DMO médios significativamente mais baixos para a coluna lombar (LS) no início e após 2 anos. A redução ocorreu em UC e CD, e nenhum deles melhorou seu escore z durante o acompanhamento (4).

Pacientes diagnosticados com ou em risco de osteoporose tomam regularmente suplementos dietéticos de cálcio, embora sua contribuição para a manutenção da DMO, prevenção de perda óssea ou redução do risco de fratura seja questionável. Os lagostins de água doce contam com carbonato de cálcio amorfo (ACC), um polimorfo biomineralizado termodinamicamente instável e muito raro de carbonato de cálcio, como o principal mineral no exoesqueleto e em seu órgão de armazenamento temporário, o gastrólito. Estudos pré-clínicos revelaram um aumento na biodisponibilidade gastrointestinal do cálcio, absorção óssea e retenção em ratos administrados com ACC em comparação com outra suplementação de cálcio. Os efeitos benéficos do ACC na prevenção da perda óssea, formação óssea e manutenção da força mecânica óssea também foram demonstrados em um modelo de rato de ovariectomia. Um estudo clínico conduzido por 13 mulheres na pós-menopausa revelou um aumento de 2 vezes na biodisponibilidade gastrointestinal do cálcio do ACC em comparação com o carbonato de cálcio (5,6). α-Klotho (klotho) é uma proteína transmembrana que pode ser clivada e liberada para atuar como um hormônio circulante (7) e é um cofator essencial para a ligação do fator de crescimento de fibroblastos (FGF) ao seu receptor cognato, servindo como um importante regulador da homeostase do fosfato (8). Baixos níveis de klotho foram recentemente observados em adolescentes com anorexia nervosa (9).

Hipótese

1. O carbonato de cálcio amorfo (ACC) terá uma vantagem sobre o carbonato de cálcio na melhoria da DMO de pacientes pediátricos com DII com DMO reduzida.
2. Os níveis séricos de klotho serão reduzidos no momento do diagnóstico da DII e aumentarão após a reabilitação do peso. Além disso, os níveis de klotho estarão associados à densidade óssea e à atividade do eixo GH/IGF-1.

Objetivos do estudo

1. Comparar a eficácia da suplementação de cálcio amorfo com carbonato de cálcio na melhora da MBD em crianças com DII e osteopenia/osteoporose.
2. Comparar a tolerabilidade do cálcio amorfo ao carbonato de cálcio em crianças.
3. Avaliar os níveis de Klotho e sua correlação com as medidas antropométricas, os níveis de IGF-I e o escore Z de DMO, na entrada e na conclusão do estudo.

Projeto Experimental Ensaio prospectivo randomizado multicêntrico investigador cego, incluindo 4 unidades de gastroenterologia pediátrica.

População do estudo - Crianças de 10 a 18 anos de idade com doenças inflamatórias intestinais (DC, UC, IBD-U), com osteopenia ou osteoporose basal comprovada, medida pelo escore Z da coluna lombar inferior a -1,0 (menos 1,0) Critérios de inclusão: 1 .Crianças de 10 a 18 anos. 2. Diagnóstico confirmado de DII. 3. Capaz de engolir comprimidos. 4. Osteopenia ou osteoporose (escore Z da coluna inferior a -1,0) na cintilografia óssea basal. 5. Consentimento informado.

Critérios de exclusão: 1. Medula óssea, função renal ou hepática inadequadas. 2. Doença concomitante significativa. 3. Alergia a preparações de cálcio ou vitamina D.

4. Hipercalciúria patológica. 5. Não adesão do paciente. 6. Gravidez.

Randomização e codificação: Todos os locais serão fornecidos com envelopes opacos numerados e codificados. Os envelopes conterão o código do paciente e randomização para grupo 1 ou grupo 2. Os envelopes devem ser abertos sequencialmente e somente após obtenção do consentimento informado. Os pacientes não podem ser redistribuídos entre os braços de tratamento ou realocados após a abertura do envelope. Todos os envelopes de randomização serão armazenados em local seguro e permanecerão fechados até que o paciente seja randomizado.

Cegamento: Este é um estudo cego para o investigador. Uma caixa pré-embalada com todos os medicamentos necessários será entregue ao sujeito após a assinatura de um consentimento informado. Uma enfermeira ou médico não envolvido no estudo responderá às perguntas e fornecerá mais instruções.

Medicação em estudo e duração do tratamento:

Medicação do estudo - cápsulas DENSITYTM (comercializadas como Amorphical) 200 mg BID. Medicação de controle - Carbonato de cálcio 600 mg uma vez ao dia DENSITYTM será fornecido pela empresa Amorphical. Suplementação de vitamina D - será dada a todos os pacientes de acordo com o nível sérico basal e acompanhamento, para atingir um nível suficiente.

Duração do tratamento - 52 semanas.

Monitoramento -

1. Exames laboratoriais - Cálcio sérico, PTH, fósforo, vitamina D - no início do estudo e 16, 32, 52 semanas. Cálcio urinário (24 horas) - nas semanas 0, 4, 16 e 52 de tratamento. Marcadores de turnover ósseo sérico e urinário - no início e 52 semanas.
2. Atividade da doença- por PCDAI, em cada visita - a cada 8-12 semanas
3. Registros de medicamentos - especialmente uso de esteróides sistêmicos e tópicos
4. O consumo de produtos lácteos e cálcio na dieta será avaliado por questionários - no início e nas semanas 16, 32, 52.
5. Cumprimento - avaliado a cada visita, por meio de questionamento e contagem de comprimidos.
6. Densidade mineral óssea (BMD) - será realizada no início e na semana 52. A DMO na coluna lombar (L1-L4) e no quadril será avaliada usando DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, EUA). A DMO será expressa em gramas por centímetro quadrado e em termos de escores Z (isto é, a diferença entre a DMO do paciente e a DMO média de controles pareados por idade e sexo dividida pelo desvio padrão do grupo de controle). Todos os testes de DMO serão realizados no centro médico Sheba e interpretados pelo mesmo médico, que não terá conhecimento da medicação utilizada.

7. Níveis de Klotho e IGF-1 - obtidos na linha de base e 52 semanas (As amostras para dosagens de klotho e IGF-1 serão centrifugadas por 15 minutos a 2700 rpm, separadas e congeladas a -70ºC até o uso. Os níveis de Klotho serão analisados ​​usando um kit α-klotho ELISA (Immuno-Biological Laboratories Co, Japão). O kit foi validado e tem sido amplamente utilizado para a medição dos níveis de klotho (10,11).

   O IGF-1 será medido por um método imunométrico quimioluminescente (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, EUA).

8. Eventos adversos - serão acompanhados até a semana 60.

Objetivo primário O objetivo primário de eficácia é a melhora da densidade óssea da coluna em 0,5 pontos no escore Z após 12 meses.

Pontos de extremidade secundários

1. Melhora da densidade óssea da coluna em pelo menos 0,25 pontos no escore Z após 12 meses.

Tamanho da amostra O tamanho da amostra foi calculado com base na suposição de que o endpoint primário será alcançado em 20% dos pacientes com suplementação de cálcio+D padrão e em 40% dos pacientes com a medicação do estudo.

O tamanho da amostra é de 50 pacientes em cada braço.