Bentäthet hos barn med IBD som behandlats med amorft kalcium eller kommersiellt kristallint kalcium

Sammanfattning- Vetenskaplig bakgrund Inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD), inklusive Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC) är kroniska störningar i mag-tarmkanalen som definieras av skov och förlöpande episoder. En av de oroande komorbiditeterna med IBD är reducerad bentäthet (BMD). Nyligen genomförda studier har rapporterat att 43%-46% av barn med CD hade BMD z-poäng <_1 SD vid diagnos (1,2) och att BMD inte förbättrades under behandling för IBD. Kronisk inflammation har en negativ effekt på skelettmuskelhälsa hos barn med IBD genom flera mekanismer. Nya data tyder på en ökad risk för kotfrakturer hos dessa patienter (3). I longitudinella studier hade barn med IBD signifikant lägre genomsnittliga BMD z-poäng för ländryggen (LS) vid baslinjen och efter 2 år. Minskningen inträffade i UC och CD, och ingen av dem förbättrade deras z-poäng under uppföljningen (4).

Patienter som diagnostiserats med eller riskerar att drabbas av osteoporos tar regelbundet kalciumkosttillskott, även om deras bidrag till bibehållande av BMD, förebyggande av benförlust eller minskning av risken för frakturer är tveksamt. Sötvattenskräftor förlitar sig på amorft kalciumkarbonat (ACC), en termodynamiskt instabil och mycket sällsynt biomineraliserad polymorf av kalciumkarbonat, som det huvudsakliga mineralet i exoskelettet och i deras tillfälliga lagringsorgan, gastroliten. Prekliniska studier visade en ökning av kalcium gastrointestinal biotillgänglighet, benabsorption och retention hos råttor som administrerades med ACC jämfört med andra kalciumtillskott. ACC:s fördelaktiga effekter på förebyggande av benförlust, benbildning och bibehållande av benmekanisk styrka, visades också i en ovarieektomi-råttamodell. En klinisk studie utförd av 13 postmenopausala kvinnor visade en 2-faldig ökning av kalcium gastrointestinal biotillgänglighet från ACC jämfört med kalciumkarbonat (5,6). α-Klotho (klotho) är ett transmembranprotein som kan klyvas och utsöndras för att fungera som ett cirkulerande hormon (7), och är en viktig kofaktor för bindningen av fibroblasttillväxtfaktor (FGF) till dess besläktade receptor, som fungerar som en viktig faktor. regulator av fosfathomeostas (8). Låga klothonivåer noterades nyligen hos ungdomar med anorexia nervosa (9).

Hypotes

1. Amorft kalciumkarbonat (ACC) kommer att ha en fördel framför kalciumkarbonat för att förbättra BMD hos pediatriska IBD-patienter med reducerad BMD.
2. Klothonivåerna i serum kommer att minska vid tidpunkten för IBD-diagnosen och kommer att öka efter viktrehabilitering. Dessutom kommer klotho-nivåer att vara associerade med bentäthet och med aktiviteten av GH/IGF-1-axeln.

Studiemål

1. Att jämföra effektiviteten av amorft kalcium till kalciumkarbonattillskott på MBD-förbättring hos barn med IBD och osteopeni/benskörhet.
2. Att jämföra toleransen av amorft kalcium med kalciumkarbonat hos barn.
3. Att bedöma Klotho-nivåer och deras korrelation med antropometriska mätningar, IGF-I-nivåer och BMD Z-poäng, vid studiestart och slutförande.

Experimentell design Prospektiv randomiserad multicenterutredare blindad studie, inklusive 4 pediatriska gastroenterologiska enheter.

Studiepopulation - Barn 10-18 år med inflammatoriska tarmsjukdomar (CD, UC, IBD-U), med bevisad baslinje osteopeni eller osteoporos, mätt med ländryggens Z-värde lägre än -1,0 (minus 1,0) Inklusionskriterier: 1 Barn 10-18 år. 2. Bekräftad diagnos av IBD 3. Kan svälja piller. 4. Osteopeni eller osteoporos (Z-poäng för ryggraden lägre än -1,0) vid baslinjeskanning av ben. 5. Informerat samtycke.

Uteslutningskriterier: 1. Otillräcklig benmärgs-, njur- eller leverfunktion. 2. Betydande samtidig sjukdom. 3. Allergi mot kalcium- eller D-vitaminpreparat.

4. Patologisk hyperkalciuri. 5. Patient bristande efterlevnad. 6. Graviditet.

Randomisering och kodning: Alla webbplatser kommer att förses med kodade numrerade ogenomskinliga kuvert. Kuverten kommer att innehålla patientkoden och randomisering till grupp 1 eller grupp 2. Kuverten måste öppnas sekventiellt och först efter att informerat samtycke har erhållits. Patienter får inte omfördelas mellan behandlingsarmarna eller omfördelas när kuvertet väl har öppnats. Alla randomiseringskuvert kommer att förvaras på ett säkert ställe och förblir oöppnade tills patienten är randomiserad.

Blindning: Detta är en forskarblindad studie. En förpackad låda med alla nödvändiga mediciner kommer att ges till försökspersonen efter att ett informerat samtycke har undertecknats. En sjuksköterska eller läkare som inte är involverad i studien kommer att svara på frågor och ge ytterligare instruktioner.

Studieläkemedel och behandlingslängd:

Studieläkemedel - DENSITYTM-kapletter (marknadsförda som Amorphical) 200 mg BID. Kontrollmedicin - Kalciumkarbonat 600 mg en gång dagligen DENSITYTM kommer att tillhandahållas av Amorphical company. D-vitamintillskott - kommer att ges till alla patienter enligt baseline serumnivå och uppföljning, för att uppnå en tillräcklig nivå.

Behandlingslängd - 52 veckor.

Övervakning -

1. Laboratorietester - Serumkalcium, PTH, fosfor, vitamin D - vid baslinjen och 16, 32, 52 veckor. Urinkalcium (24 timmar) - vid behandlingsvecka 0, 4, 16 och 52. Omsättningsmarkörer för serum och urin - vid baslinjen och 52 veckor.
2. Sjukdomsaktivitet - av PCDAI, vid varje besök - var 8-12:e vecka
3. Läkemedelsregister - särskilt systemisk och topikal steroidanvändning
4. Diet-mejeriprodukter och kalciumkonsumtion i kosten kommer att bedömas med frågeformulär - vid baslinjen och veckorna 16, 32, 52.
5. Efterlevnad - bedöms vid varje besök, genom förhör och pillerantal.
6. Benmineraldensitet (BMD) - kommer att utföras vid baslinjen och vecka 52. BMD vid ländryggen (L1-L4) och höften kommer att utvärderas med DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, USA). BMD kommer att uttryckas i gram per kvadratcentimeter och i termer av Z-poäng (dvs skillnaden mellan patientens BMD och den genomsnittliga BMD för ålders- och könsmatchade kontroller dividerat med standardavvikelsen för kontrollgruppen). Alla BMD-tester kommer att utföras på Sheba vårdcentral och tolkas av samma läkare, som kommer att bli blind för den medicin som används.

7. Klotho- och IGF-1-nivåer - erhållna vid baslinjen och 52 veckor (Prover för klotho- och IGF-1-mätningar kommer att centrifugeras i 15 minuter vid 2700 rpm, separeras och frysas vid -70ºC fram till användning. Klotho-nivåer kommer att analyseras med hjälp av ett α-klotho ELISA-kit (Immuno-Biological Laboratories Co, Japan). Satsen har validerats och har använts i stor utsträckning för mätning av klothonivåer (10,11).

   IGF-1 kommer att mätas med en kemiluminescerande immunometrisk metod (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, USA).

8. Biverkningar - kommer att följas till och med vecka 60.

Primärt effektmått Det primära effektmåttet är förbättring av ryggradens bentäthet med 0,5 poäng i Z-poäng efter 12 månader.

Sekundära slutpunkter

1. Förbättring av ryggradens bentäthet med minst 0,25 poäng i Z-poäng efter 12 månader.

Provstorlek Provstorleken beräknades baserat på antagandet att det primära effektmåttet kommer att uppnås hos 20 % av patienterna med standardkalcium+D-tillskott och hos 40 % av patienterna på studieläkemedlet.

Provstorleken är 50 patienter i varje arm.