Botdichtheid bij kinderen met IBD behandeld met amorf calcium of commercieel kristallijn calcium

Samenvatting - Wetenschappelijke achtergrond Inflammatoire darmziekten (IBD), waaronder de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC) zijn chronische aandoeningen van het maagdarmkanaal die worden gekenmerkt door terugkerende en terugkerende episodes. Een van de zorgwekkende comorbiditeiten van IBD is verminderde botmineraaldichtheid (BMD). Recente studies hebben gerapporteerd dat 43%-46% van de kinderen met CD een BMD z-score <_1 SD had bij diagnose (1.2) en dat de BMD niet verbeterde tijdens de behandeling van IBD. Chronische ontsteking heeft door meerdere mechanismen een nadelig effect op de gezondheid van de skeletspieren bij kinderen met IBD. Nieuwe gegevens wijzen op een verhoogd risico op wervelfracturen bij deze patiënten (3). In longitudinale onderzoeken hadden kinderen met IBD significant lagere gemiddelde BMD z-scores voor de lumbale wervelkolom (LS) bij baseline en na 2 jaar. De reductie vond plaats in CU en CD, en geen van beide verbeterde hun z-score tijdens de follow-up (4).

Patiënten met de diagnose of het risico op osteoporose nemen regelmatig calciumsupplementen, hoewel hun bijdrage aan het behoud van de BMD, het voorkomen van botverlies of het verminderen van het risico op fracturen twijfelachtig is. Zoetwaterkreeften vertrouwen op amorf calciumcarbonaat (ACC), een thermodynamisch instabiele en zeer zeldzame biomineraliseerde polymorf van calciumcarbonaat, als het belangrijkste mineraal in het exoskelet en in hun tijdelijke opslagorgaan, de gastroliet. Preklinische onderzoeken toonden een toename aan in de gastro-intestinale biobeschikbaarheid van calcium, botabsorptie en -retentie bij ratten die ACC kregen toegediend in vergelijking met andere calciumsuppletie. De gunstige effecten van ACC op het voorkomen van botverlies, botvorming en behoud van mechanische botsterkte werden ook aangetoond in een ovaryectomie-rattenmodel. Een klinische studie uitgevoerd door 13 postmenopauzale vrouwen onthulde een 2-voudige toename van de biologische beschikbaarheid van calcium in het maagdarmkanaal van ACC in vergelijking met calciumcarbonaat (5,6). α-Klotho (klotho) is een transmembraaneiwit dat kan worden gesplitst en afgestoten om te werken als een circulerend hormoon (7), en is een essentiële cofactor voor de binding van fibroblastgroeifactor (FGF) aan zijn verwante receptor, en dient als een belangrijke regulator van fosfaathomeostase (8). Bij adolescenten met anorexia nervosa zijn onlangs lage klotho-waarden vastgesteld (9).

Hypothese

1. Amorf calciumcarbonaat (ACC) zal een voordeel hebben ten opzichte van calciumcarbonaat bij het verbeteren van de BMD van pediatrische IBD-patiënten met een verminderde BMD.
2. Serum klotho-niveaus zullen worden verlaagd op het moment van IBD-diagnose en zullen toenemen na gewichtsrevalidatie. Bovendien zullen klotho-niveaus worden geassocieerd met botdichtheid en met de activiteit van de GH/IGF-1-as.

Doelen bestuderen

1. Om de effectiviteit van suppletie van amorf calcium met calciumcarbonaat te vergelijken op MBD-verbetering bij kinderen met IBD en osteopenie / osteoporose.
2. Vergelijking van de verdraagbaarheid van amorf calcium met calciumcarbonaat bij kinderen.
3. Om Klotho-niveaus en hun correlatie met antropometrische metingen, IGF-I-niveaus en BMD Z-score te beoordelen, bij aanvang en voltooiing van het onderzoek.

Experimenteel ontwerp Prospectief, gerandomiseerd, geblindeerd onderzoek in meerdere centra, inclusief 4 pediatrische gastro-enterologie-afdelingen.

Onderzoekspopulatie - Kinderen van 10-18 jaar met inflammatoire darmaandoeningen (CD, UC, IBD-U), met bewezen baseline osteopenie of osteoporose, gemeten door lumbale wervelkolom Z-score lager dan -1,0 (minus 1,0) Inclusiecriteria: 1 Kinderen van 10-18 jaar oud. 2. Bevestigde diagnose van IBD 3. In staat om pillen te slikken. 4. Osteopenie of osteoporose (Z-score van de wervelkolom lager dan -1,0) op baseline botscan. 5. Geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria: 1. Inadequate beenmerg-, nier- of leverfunctie. 2. Aanzienlijke gelijktijdige ziekte. 3. Allergie voor calcium- of vitamine D-preparaten.

4. Pathologische hypercalciurie. 5. Niet-naleving door de patiënt. 6. Zwangerschap.

Randomisatie en codering: Alle sites zullen worden voorzien van gecodeerde genummerde ondoorzichtige enveloppen. De enveloppen bevatten de patiëntcode en randomisatie naar groep 1 of groep 2. De enveloppen moeten achtereenvolgens worden geopend en alleen nadat geïnformeerde toestemming is verkregen. Patiënten mogen niet worden herverdeeld tussen behandelingsarmen of opnieuw worden toegewezen zodra de envelop is geopend. Alle randomisatie-enveloppen worden op een veilige plaats bewaard en blijven ongeopend totdat de patiënt is gerandomiseerd.

Blindering: Dit is een onderzoeker-geblindeerd onderzoek. Een voorverpakte doos met alle benodigde medicijnen zal aan de proefpersoon worden gegeven nadat een geïnformeerde toestemming is ondertekend. Een verpleegkundige of arts die niet bij het onderzoek betrokken is, zal vragen beantwoorden en verdere instructies geven.

Studiemedicatie en behandelingsduur:

Studiemedicatie - DENSITYTM-capsules (op de markt gebracht als amorf) 200 mg tweemaal daags. Controlemedicatie - Calciumcarbonaat 600 mg eenmaal daags DENSITYTM wordt geleverd door Amorphical Company. Vitamine D-suppletie - zal aan alle patiënten worden gegeven op basis van de baseline serumspiegel en follow-up, om een ​​voldoende niveau te bereiken.

Behandelingsduur - 52 weken.

Toezicht houden -

1. Laboratoriumtests - Serumcalcium, PTH, fosfor, vitamine D - bij baseline en 16, 32, 52 weken. Urinair calcium (24 uur) - in week 0, 4, 16 en 52 van de behandeling. Markers voor botomzetting in serum en urine - bij aanvang en week 52.
2. Ziekteactiviteit - door PCDAI, bij elk bezoek - elke 8-12 weken
3. Medicatiegegevens - vooral systemisch en plaatselijk gebruik van steroïden
4. Dieet-zuivelproducten en calciumconsumptie via de voeding zullen worden beoordeeld door middel van vragenlijsten - bij baseline en in de weken 16, 32, 52.
5. Naleving - beoordeeld bij elk bezoek, door vragen te stellen en pillen te tellen.
6. Botmineraaldichtheid (BMD) - wordt uitgevoerd bij baseline en in week 52. BMD van de lumbale wervelkolom (L1-L4) en de heup zullen worden geëvalueerd met behulp van DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, VS). De BMD wordt uitgedrukt in grammen per vierkante centimeter en in termen van Z-scores (d.w.z. het verschil tussen de BMD van de patiënt en de gemiddelde BMD van leeftijds- en geslachtsafhankelijke controles gedeeld door de standaarddeviatie van de controlegroep). Alle BMD-testen worden uitgevoerd in het Sheba Medical Center en geïnterpreteerd door dezelfde arts, die blind is voor de gebruikte medicatie.

7. Klotho- en IGF-1-spiegels - verkregen bij baseline en 52 weken (monsters voor klotho- en IGF-1-metingen worden gedurende 15 minuten bij 2700 rpm gecentrifugeerd, gescheiden en tot gebruik ingevroren bij -70°C. Klotho-niveaus zullen worden geanalyseerd met behulp van een α-klotho ELISA-kit (Immuno-Biological Laboratories Co, Japan). De kit is gevalideerd en wordt veel gebruikt voor het meten van klotho-niveaus (10,11).

   IGF-1 zal worden gemeten met een chemiluminescente immunometrische methode (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, VS).

8. Bijwerkingen - worden gevolgd tot en met week 60.

Primair eindpunt Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid is een verbetering van de botdichtheid van de wervelkolom met 0,5 punt in de Z-score na 12 maanden.

Secundaire eindpunten

1. Verbetering van de botdichtheid van de wervelkolom met ten minste 0,25 punten in de Z-score na 12 maanden.

Steekproefomvang De steekproefomvang werd berekend op basis van de aanname dat het primaire eindpunt zal worden bereikt bij 20% van de patiënten met de standaard calcium+D-suppletie en bij 40% van de patiënten met de onderzoeksmedicatie.

De steekproefomvang is 50 patiënten in elke arm.