Densidad ósea en niños con EII tratados con calcio amorfo o calcio cristalino comercial

Resumen- Antecedentes científicos Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), incluidas la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), son trastornos crónicos del tracto gastrointestinal definidos por episodios recurrentes y remitentes. Una de las comorbilidades preocupantes de la EII es la reducción de la densidad mineral ósea (DMO). Estudios recientes informaron que el 43 %-46 % de los niños con EC tenían puntajes z de BMD <_1 DE en el momento del diagnóstico (1,2) y que la BMD no mejoró durante el tratamiento para la EII. La inflamación crónica tiene un efecto adverso sobre la salud del músculo esquelético en niños con EII por múltiples mecanismos. Los datos emergentes sugieren un mayor riesgo de fracturas vertebrales en estos pacientes (3). En estudios longitudinales, los niños con EII tenían puntuaciones z medias de DMO significativamente más bajas para la columna lumbar (LS) al inicio del estudio y después de 2 años. La reducción se produjo en CU y EC, y ninguno mejoró su puntuación z durante el seguimiento (4).

Los pacientes diagnosticados o en riesgo de osteoporosis toman regularmente suplementos dietéticos de calcio, aunque su contribución al mantenimiento de la DMO, la prevención de la pérdida ósea o la reducción del riesgo de fractura es cuestionable. Los cangrejos de río de agua dulce dependen del carbonato de calcio amorfo (ACC), un polimorfo biomineralizado termodinámicamente inestable y muy raro de carbonato de calcio, como el principal mineral en el exoesqueleto y en su órgano de almacenamiento temporal, el gastrolito. Los estudios preclínicos revelaron un aumento en la biodisponibilidad gastrointestinal de calcio, la absorción ósea y la retención en ratas a las que se les administró ACC en comparación con otros suplementos de calcio. Los efectos beneficiosos de ACC en la prevención de la pérdida ósea, la formación ósea y el mantenimiento de la resistencia mecánica ósea también se demostraron en un modelo de rata con ovariotomía. Un estudio clínico realizado por 13 mujeres posmenopáusicas reveló un aumento de 2 veces en la biodisponibilidad gastrointestinal de calcio de ACC en comparación con el carbonato de calcio (5,6). α-Klotho (klotho) es una proteína transmembrana que se puede escindir y eliminar para actuar como una hormona circulante (7), y es un cofactor esencial para la unión del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) a su receptor afín, sirviendo como un importante regulador de la homeostasis del fosfato (8). Recientemente se observaron niveles bajos de klotho en adolescentes con anorexia nerviosa (9).

Hipótesis

1. El carbonato de calcio amorfo (ACC) tendrá una ventaja sobre el carbonato de calcio en la mejora de la DMO de pacientes pediátricos con EII con DMO reducida.
2. Los niveles séricos de klotho se reducirán en el momento del diagnóstico de EII y aumentarán después de la rehabilitación del peso. Además, los niveles de klotho estarán asociados con la densidad ósea y con la actividad del eje GH/IGF-1.

Objetivos del estudio

1. Comparar la efectividad del suplemento de calcio amorfo con el de carbonato de calcio en la mejoría de MBD en niños con EII y osteopenia/osteoporosis.
2. Comparar la tolerabilidad del calcio amorfo al carbonato de calcio en niños.
3. Evaluar los niveles de Klotho y su correlación con las medidas antropométricas, los niveles de IGF-I y la puntuación Z de la DMO, al inicio y al final del estudio.

Diseño experimental Ensayo prospectivo aleatorizado multicéntrico con investigador ciego, que incluye 4 unidades de gastroenterología pediátrica.

Población de estudio: niños de 10 a 18 años de edad con enfermedades inflamatorias del intestino (CD, UC, IBD-U), con osteopenia u osteoporosis basal comprobada, medida por la puntuación Z de la columna lumbar inferior a -1,0 (menos 1,0) Criterios de inclusión: 1 Niños de 10 a 18 años. 2. Diagnóstico confirmado de EII 3. Capaz de tragar pastillas. 4. Osteopenia u osteoporosis (puntuación Z de la columna inferior a -1,0) en la gammagrafía ósea inicial. 5. Consentimiento informado.

Criterios de exclusión: 1. Función inadecuada de la médula ósea, renal o hepática. 2. Enfermedad concurrente significativa. 3. Alergia a preparados de calcio o vitamina D.

4. Hipercalciuria patológica. 5. Incumplimiento del paciente. 6. Embarazo.

Aleatorización y codificación: Todos los sitios recibirán sobres opacos numerados y codificados. Los sobres contendrán el código del paciente y la aleatorización al grupo 1 o al grupo 2. Los sobres deben abrirse secuencialmente y solo después de obtener el consentimiento informado. Los pacientes no pueden redistribuirse entre los brazos de tratamiento ni reasignarse una vez que se abre el sobre. Todos los sobres de aleatorización se almacenarán en un lugar seguro y permanecerán sin abrir hasta que el paciente sea aleatorizado.

Cegamiento: Este es un estudio cegado por el investigador. Se entregará al sujeto una caja preempaquetada con todos los medicamentos necesarios después de firmar un consentimiento informado. Una enfermera o un médico que no participe en el estudio responderá las preguntas y brindará más instrucciones.

Medicación del estudio y duración del tratamiento:

Medicamento del estudio: cápsulas DENSITYTM (comercializadas como Amorphical) 200 mg BID. Medicamento de control: la empresa Amorphical proporcionará 600 mg de carbonato de calcio una vez al día DENSITYTM. Suplementos de vitamina D: se administrarán a todos los pacientes de acuerdo con el nivel sérico inicial y el seguimiento, para lograr un nivel suficiente.

Duración del tratamiento - 52 semanas.

Supervisión -

1. Pruebas de laboratorio - Calcio sérico, PTH, fósforo, vitamina D - al inicio y 16, 32, 52 semanas. Calcio urinario (24 horas) - en la semana 0, 4, 16 y 52 de tratamiento. Marcadores de recambio óseo en suero y orina: al inicio y en la semana 52.
2. Actividad de la enfermedad - por PCDAI, en cada visita - cada 8-12 semanas
3. Registros de medicamentos, especialmente uso de esteroides sistémicos y tópicos
4. La dieta: el consumo de productos lácteos y calcio en la dieta se evaluará mediante cuestionarios, al inicio del estudio y en las semanas 16, 32 y 52.
5. Cumplimiento: evaluado en cada visita, mediante interrogatorio y recuento de pastillas.
6. Densidad mineral ósea (DMO): se realizará al inicio y en la semana 52. La DMO en la columna lumbar (L1-L4) y la cadera se evaluará mediante DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, EE. UU.). La DMO se expresará en gramos por centímetro cuadrado y en términos de puntajes Z (es decir, la diferencia entre la DMO del paciente y la DMO promedio de los controles emparejados por edad y sexo dividida por la desviación estándar del grupo de control). Todas las pruebas de DMO se realizarán en el centro médico de Sheba y serán interpretadas por el mismo médico, que no conocerá el medicamento utilizado.

7. Niveles de klotho e IGF-1: obtenidos al inicio y a las 52 semanas (las muestras para las mediciones de klotho e IGF-1 se centrifugarán durante 15 minutos a 2700 rpm, se separarán y se congelarán a -70 °C hasta su uso). Los niveles de Klotho se analizarán utilizando un kit ELISA de α-klotho (Immuno-Biological Laboratories Co, Japón). El kit ha sido validado y ha sido ampliamente utilizado para la medición de los niveles de klotho (10,11).

   El IGF-1 se medirá mediante un método inmunométrico quimioluminiscente (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Ángeles, CA, EE. UU.).

8. Eventos adversos: se seguirán hasta la semana 60.

Criterio principal de valoración El criterio principal de valoración de la eficacia es la mejora de la densidad ósea de la columna en 0,5 puntos en la puntuación Z después de 12 meses.

Criterios de valoración secundarios

1. Mejora de la densidad ósea de la columna en al menos 0,25 puntos en la puntuación Z después de 12 meses.

Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se calculó sobre la base de la suposición de que el criterio principal de valoración se alcanzará en el 20 % de los pacientes que reciben la suplementación estándar con calcio+D y en el 40 % de los pacientes que reciben la medicación del estudio.

El tamaño de la muestra es de 50 pacientes en cada brazo.