Densità ossea nei bambini con IBD trattati con calcio amorfo o calcio cristallino commerciale

Riassunto - Contesto scientifico Le malattie infiammatorie intestinali (IBD), inclusa la malattia di Crohn (CD) e la colite ulcerosa (CU), sono disturbi cronici del tratto gastrointestinale definiti da episodi recidivanti e remissivi. Una delle comorbidità preoccupanti dell'IBD è la ridotta densità minerale ossea (BMD). Studi recenti hanno riportato che il 43%-46% dei bambini con CD presentava z-score della BMD <_1 SD alla diagnosi (1,2) e che la BMD non è migliorata durante il trattamento per l'IBD. L'infiammazione cronica ha un effetto negativo sulla salute del muscolo scheletrico nei bambini con IBD attraverso molteplici meccanismi. Dati emergenti suggeriscono un aumento del rischio di fratture vertebrali in questi pazienti (3). Negli studi longitudinali, i bambini con IBD avevano punteggi Z della BMD media significativamente più bassi per la colonna lombare (LS) al basale e dopo 2 anni. La riduzione si è verificata in CU e MC e nessuno dei due ha migliorato il punteggio z durante il follow-up (4).

I pazienti con diagnosi di osteoporosi oa rischio di osteoporosi assumono regolarmente integratori alimentari di calcio, sebbene il loro contributo al mantenimento della densità minerale ossea, alla prevenzione della perdita ossea o alla riduzione del rischio di fratture sia discutibile. I gamberi d'acqua dolce si basano sul carbonato di calcio amorfo (ACC), un polimorfo biomineralizzato termodinamicamente instabile e molto raro del carbonato di calcio, come minerale principale nell'esoscheletro e nel loro organo di stoccaggio temporaneo, il gastrolite. Gli studi preclinici hanno rivelato un aumento della biodisponibilità gastrointestinale del calcio, dell'assorbimento osseo e della ritenzione nei ratti trattati con ACC rispetto ad altri supplementi di calcio. Gli effetti benefici dell'ACC sulla prevenzione della perdita ossea, sulla formazione ossea e sul mantenimento della resistenza meccanica ossea sono stati dimostrati anche in un modello di ratto ovariectomia. Uno studio clinico condotto su 13 donne in postmenopausa ha rivelato un aumento di 2 volte della biodisponibilità gastrointestinale del calcio da parte dell'ACC rispetto al carbonato di calcio (5,6). α-Klotho (klotho) è una proteina transmembrana che può essere scissa e liberata per agire come un ormone circolante (7), ed è un cofattore essenziale per il legame del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) al suo recettore affine, fungendo da principale regolatore dell'omeostasi del fosfato (8). Bassi livelli di klotho sono stati recentemente notati negli adolescenti con anoressia nervosa (9).

Ipotesi

1. Il carbonato di calcio amorfo (ACC) avrà un vantaggio rispetto al carbonato di calcio nel migliorare la densità minerale ossea dei pazienti pediatrici con IBD con ridotta densità minerale ossea.
2. I livelli sierici di klotho saranno ridotti al momento della diagnosi di IBD e aumenteranno dopo la riabilitazione del peso. Inoltre, i livelli di cloto saranno associati alla densità ossea e all'attività dell'asse GH/IGF-1.

Scopi dello studio

1. Per confrontare l'efficacia dell'integrazione di calcio amorfo con carbonato di calcio sul miglioramento della MBD nei bambini con IBD e osteopenia/osteoporosi.
2. Per confrontare la tollerabilità del calcio amorfo al carbonato di calcio nei bambini.
3. Valutare i livelli di Klotho e la loro correlazione con misurazioni antropometriche, livelli di IGF-I e punteggio Z della BMD, all'inizio e al completamento dello studio.

Disegno sperimentale Sperimentazione in cieco, multicentrica, randomizzata, comprendente 4 unità di gastroenterologia pediatrica.

Popolazione in studio - Bambini di età compresa tra 10 e 18 anni con malattie infiammatorie intestinali (CD, CU, IBD-U), con comprovata osteopenia o osteoporosi al basale, misurata dal punteggio Z della colonna lombare inferiore a -1,0 (meno 1,0) Criteri di inclusione: 1 Bambini 10-18 anni. 2. Diagnosi confermata di IBD 3. In grado di deglutire le pillole. 4. Osteopenia o osteoporosi (punteggio Z della colonna vertebrale inferiore a -1,0) alla scintigrafia ossea al basale. 5. Consenso informato.

Criteri di esclusione: 1. Midollo osseo inadeguato, funzionalità renale o epatica. 2. Malattia concomitante significativa. 3. Allergia ai preparati di calcio o vitamina D.

4. Ipercalciuria patologica. 5. Non conformità del paziente. 6. Gravidanza.

Randomizzazione e codifica: tutti i siti verranno forniti con buste opache numerate codificate. Le buste conterranno il codice del paziente e la randomizzazione al gruppo 1 o al gruppo 2. Le buste devono essere aperte in sequenza e solo dopo aver ottenuto il consenso informato. I pazienti non possono essere ridistribuiti tra i bracci di trattamento o riassegnati una volta aperta la busta. Tutte le buste per la randomizzazione saranno conservate in un luogo sicuro e rimarranno chiuse fino a quando il paziente non sarà randomizzato.

Accecamento: questo è uno studio in cieco per i ricercatori. Una scatola preconfezionata con tutti i farmaci necessari verrà consegnata al soggetto dopo la firma di un consenso informato. Un infermiere o un medico non coinvolto nello studio risponderà alle domande e fornirà ulteriori istruzioni.

Farmaco in studio e durata del trattamento:

Farmaco in studio - Compresse DENSITYTM (commercializzate come Amorphical) 200 mg BID. Farmaco di controllo - Il carbonato di calcio 600 mg una volta al giorno DENSITYTM sarà fornito dalla società Amorphical. Integrazione di vitamina D - verrà somministrata a tutti i pazienti in base al livello sierico basale e al follow-up, per raggiungere un livello sufficiente.

Durata del trattamento - 52 settimane.

Monitoraggio -

1. Test di laboratorio - Calcio sierico, PTH, fosforo, vitamina D - al basale e a 16, 32, 52 settimane. Calcio urinario (24 ore) - alla settimana 0, 4, 16 e 52 di trattamento. Marcatori del turnover osseo sierico e urinario - al basale e a 52 settimane.
2. Attività della malattia - da PCDAI, ad ogni visita - ogni 8-12 settimane
3. Record di farmaci - in particolare l'uso di steroidi sistemici e topici
4. I prodotti dietetici e il consumo di calcio nella dieta saranno valutati mediante questionari - al basale e alle settimane 16, 32, 52.
5. Conformità - valutata ad ogni visita, mediante domande e conteggio delle pillole.
6. Densità minerale ossea (BMD) - verrà eseguita al basale e alla settimana 52. La densità minerale ossea della colonna lombare (L1-L4) e dell'anca sarà valutata utilizzando DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, USA). La BMD sarà espressa in grammi per centimetro quadrato e in termini di Z-score (cioè la differenza tra la BMD del paziente e la BMD media dei controlli abbinati per età e sesso divisa per la deviazione standard del gruppo di controllo). Tutti i test della BMD saranno eseguiti presso il centro medico Sheba e interpretati dallo stesso medico, che sarà cieco rispetto al farmaco utilizzato.

7. Livelli di Klotho e IGF-1 - ottenuti al basale e 52 settimane (i campioni per le misurazioni di klotho e IGF-1 saranno centrifugati per 15 minuti a 2700 rpm, separati e congelati a -70ºC fino all'uso. I livelli di Klotho saranno analizzati utilizzando un kit ELISA α-klotho (Immuno-Biological Laboratories Co, Japan). Il kit è stato validato ed è stato ampiamente utilizzato per la misurazione dei livelli di cloto (10,11).

   L'IGF-1 sarà misurato con un metodo immunometrico chemiluminescente (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, USA).

8. Eventi avversi: saranno seguiti fino alla settimana 60.

Endpoint primario L'endpoint primario di efficacia è il miglioramento della densità ossea della colonna vertebrale di 0,5 punti nel punteggio Z dopo 12 mesi.

Endpoint secondari

1. Miglioramento della densità ossea della colonna vertebrale di almeno 0,25 punti nel punteggio Z dopo 12 mesi.

Dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata sulla base del presupposto che l'endpoint primario sarà raggiunto nel 20% dei pazienti con calcio+D standard, supplementazione e nel 40% dei pazienti con il farmaco in studio.

La dimensione del campione è di 50 pazienti in ciascun braccio.