무정형 칼슘 또는 상업용 결정질 칼슘으로 치료받은 IBD 소아의 골밀도

초록 - 과학적 배경 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)을 포함한 염증성 장 질환(IBD)은 재발 및 완화 에피소드로 정의되는 위장관의 만성 장애입니다. IBD의 관련된 합병증 중 하나는 감소된 골밀도(BMD)입니다. 최근 연구에 따르면 CD가 있는 어린이의 43%-46%가 진단 시(1.2) BMD z-점수 <_1 SD를 갖고 있으며 IBD 치료 중 BMD가 개선되지 않았다고 보고되었습니다. 만성 염증은 여러 메커니즘에 의해 IBD 소아의 골격근 건강에 악영향을 미칩니다. 최신 데이터는 이러한 환자의 척추 골절 위험 증가를 시사합니다(3). 종적 연구에서, IBD가 있는 어린이는 기준선과 2년 후에 요추(LS)에 대한 평균 BMD z 점수가 상당히 낮았습니다. UC와 CD에서 감소가 발생했으며 후속 조치 동안 z 점수가 향상되지 않았습니다(4).

골다공증 진단을 받았거나 골다공증 위험이 있는 환자는 정기적으로 칼슘 식이 보충제를 복용하지만 BMD 유지, 골 손실 예방 또는 골절 위험 감소에 대한 기여도는 의심스럽습니다. 민물 가재는 열역학적으로 불안정하고 매우 희귀한 생광물화된 탄산칼슘 다형인 무정형 탄산칼슘(ACC)을 외골격과 임시 저장 기관인 위석의 주요 광물로 사용합니다. 전임상 연구에서 다른 칼슘 보충에 비해 ACC를 투여한 쥐에서 칼슘 위장 생체이용률, 골 흡수 및 유지가 증가한 것으로 나타났습니다. 골 손실 예방, 골 형성 및 골 기계적 강도 유지에 대한 ACC의 유익한 효과는 난소 절제 쥐 모델에서도 입증되었습니다. 폐경기 여성 13명을 대상으로 실시한 임상 연구에서 탄산칼슘(5,6)에 비해 ACC에서 칼슘 위장관 생체이용률이 2배 증가한 것으로 나타났습니다. α-Klotho(klotho)는 절단되고 떨어져서 순환 호르몬으로 작용할 수 있는 막관통 단백질입니다(7). 인산염 항상성 조절제(8). 낮은 klotho 수치는 최근에 신경성 식욕부진이 있는 청소년에게서 나타났습니다(9).

가설

1. 무정형 탄산칼슘(ACC)은 골밀도가 감소된 소아 IBD 환자의 골밀도를 개선하는 데 탄산칼슘보다 유리할 것입니다.
2. 혈청 클로토 수치는 IBD 진단 시 감소하고 체중 재활 후에 증가합니다. 또한, klotho 수준은 골밀도 및 GH/IGF-1 축의 활동과 연관됩니다.

연구 목표

1. IBD 및 골감소증/골다공증이 있는 소아의 MBD 개선에 대한 무정형 칼슘과 탄산칼슘 보충의 효과를 비교합니다.
2. 소아에서 무정형 칼슘과 탄산칼슘의 내약성을 비교합니다.
3. 연구 시작 및 완료 시 Klotho 수준과 인체측정학적 측정, IGF-I 수준 및 BMD Z-점수와의 상관관계를 평가합니다.

실험 설계 전향적 무작위 다기관 조사자 맹검 시험, 4개의 소아 위장병 학 단위 포함.

연구 모집단 - 염증성 장 질환(CD, UC, IBD-U)이 있는 10-18세 어린이, 베이스라인 골감소증 또는 골다공증이 입증되었으며 요추 Z-점수가 -1.0(마이너스 1.0) 미만으로 측정됨 포함 기준: 1 . 10-18세 어린이. 2. IBD 진단이 확인됨 3. 알약을 삼킬 수 있음. 4. 기준 뼈 스캔에서 골감소증 또는 골다공증(척추 Z 점수가 -1.0 미만). 5. 정보에 입각한 동의.

제외 기준: 1. 부적절한 골수, 신장 또는 간 기능. 2. 중대한 동시 질병. 3. 칼슘 또는 비타민 D 제제에 대한 알레르기.

4. 병적 고칼슘뇨증. 5. 환자 비준수. 6. 임신.

무작위화 및 코딩: 모든 사이트에는 코딩된 번호가 매겨진 불투명 봉투가 제공됩니다. 봉투에는 환자 코드와 그룹 1 또는 그룹 2에 대한 무작위 배정이 포함됩니다. 봉투는 정보에 입각한 동의를 얻은 후에만 순차적으로 개봉해야 합니다. 엔벨로프가 열린 후에는 환자를 치료 암 간에 재배치하거나 재배치할 수 없습니다. 모든 무작위 봉투는 안전한 장소에 보관되며 환자가 무작위 배정될 때까지 개봉되지 않은 상태로 유지됩니다.

눈가림: 이것은 조사자 눈가림 연구입니다. 사전 동의서에 서명한 후 필요한 모든 약물이 들어 있는 미리 포장된 상자가 피험자에게 제공됩니다. 연구에 참여하지 않은 간호사나 의사가 질문에 답하고 추가 지침을 제공할 것입니다.

연구 약물 및 치료 기간:

연구 약물 - DENSITYTM 캐플릿(무정형으로 시판됨) 200 mg BID. 제어 약물 - 탄산칼슘 600mg 1일 1회 DENSITYTM는 Amorphical 회사에서 제공합니다. 비타민 D 보충 - 충분한 수준을 달성하기 위해 기준 혈청 수준 및 후속 조치에 따라 모든 환자에게 제공됩니다.

치료 기간 - 52주.

모니터링 -

1. 실험실 테스트 - 혈청 칼슘, PTH, 형광체, 비타민 D - 기준선 및 16, 32, 52주. 소변 칼슘(24시간) - 치료 0주, 4주, 16주 및 52주. 혈청 및 소변 뼈 전환 마커 - 기준선 및 52주.
2. 질병 활동 - PCDAI 기준, 각 방문 시 - 8-12주마다
3. 약물 기록 - 특히 전신 및 국소 스테로이드 사용
4. 식이-유제품 및 식이 칼슘 소비는 기준선 및 16, 32, 52주차에 설문지로 평가됩니다.
5. 준수 - 각 방문 시 질문 및 알약 수에 의해 평가됩니다.
6. 골밀도(BMD) - 기준선 및 52주차에 수행됩니다. 요추(L1-L4) 및 고관절의 BMD는 DXA(Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, USA)를 사용하여 평가됩니다. BMD는 제곱센티미터당 그램 및 Z-점수(즉, 환자의 BMD와 연령 및 성별 일치 대조군의 평균 BMD 간의 차이를 대조군의 표준 편차로 나눈 값)로 표현됩니다. 모든 BMD 테스트는 Sheba 의료 센터에서 수행되며 동일한 의사가 해석하며 사용된 약물에 대해 눈이 멀게 됩니다.

7. Klotho 및 IGF-1 수준 - 기준선 및 52주에 획득(klotho 및 IGF-1 측정을 위한 샘플은 2700rpm에서 15분 동안 원심분리되고 분리되며 사용할 때까지 -70ºC에서 동결됩니다. Klotho 수준은 α-klotho ELISA 키트(Immuno-Biological Laboratories Co, Japan)를 사용하여 분석됩니다. 이 키트는 검증되었으며 klotho 수준 측정에 널리 사용되었습니다(10,11).

   IGF-1은 화학발광 면역측정법(Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, USA)에 의해 측정될 것이다.

8. 이상 반응- 60주차까지 계속될 것입니다.

1차 효능 1차 종점은 12개월 후 척추 골밀도가 Z-점수에서 0.5포인트 개선되는 것입니다.

보조 끝점

1. 12개월 후 Z-점수에서 척추 골밀도가 최소 0.25점 개선되었습니다.

샘플 크기 샘플 크기는 표준 칼슘+D, 보충제를 섭취한 환자의 20%, 연구 약물을 복용한 환자의 40%에서 1차 평가변수가 달성될 것이라는 가정을 기반으로 계산되었습니다.

샘플 크기는 각 팔의 환자 50명입니다.