Hustota kostí u dětí s IBD léčených amorfním vápníkem nebo komerčním krystalickým vápníkem

Abstrakt- Vědecké pozadí Zánětlivá onemocnění střev (IBD), včetně Crohnovy choroby (CD) a ulcerózní kolitidy (UC) jsou chronická onemocnění gastrointestinálního traktu definovaná recidivujícími a remitentními epizodami. Jednou ze souvisejících komorbidit IBD je snížená kostní minerální hustota (BMD). Nedávné studie uvádějí, že 43–46 % dětí s CD mělo BMD z-skóre <_1 SD při diagnóze (1,2) a že BMD se během léčby IBD nezlepšila. Chronický zánět má nepříznivý vliv na zdraví kosterního svalstva u dětí s IBD mnoha mechanismy. Nové údaje naznačují zvýšené riziko vertebrálních zlomenin u těchto pacientů (3). V longitudinálních studiích měly děti s IBD významně nižší průměrné BMD z skóre pro lumbální páteř (LS) na začátku a po 2 letech. Ke snížení došlo u UC a CD a ani jeden z nich nezlepšil jejich z skóre během sledování (4).

Pacienti s diagnózou osteoporózy nebo s rizikem osteoporózy pravidelně užívají doplňky stravy s vápníkem, ačkoli jejich příspěvek k udržení BMD, prevenci úbytku kostní hmoty nebo snížení rizika zlomenin je sporný. Sladkovodní raci spoléhají na amorfní uhličitan vápenatý (ACC), termodynamicky nestabilní a velmi vzácný biomineralizovaný polymorf uhličitanu vápenatého, jako hlavní minerál v exoskeletu a v jejich dočasném zásobním orgánu, gastrolitu. Předklinické studie odhalily zvýšení gastrointestinální biologické dostupnosti vápníku, kostní absorpci a retenci u potkanů, kterým byl podáván ACC ve srovnání s jinými doplňky vápníku. Příznivé účinky ACC na prevenci úbytku kostní hmoty, tvorbu kostí a udržování mechanické pevnosti kostí byly také prokázány na modelu krysy s ovaryektomií. Klinická studie provedená na 13 postmenopauzálních ženách odhalila dvojnásobné zvýšení gastrointestinální biologické dostupnosti vápníku z ACC ve srovnání s uhličitanem vápenatým (5,6). α-Klotho (klotho) je transmembránový protein, který lze štěpit a vylučovat, aby působil jako cirkulující hormon (7), a je nezbytným kofaktorem pro vazbu fibroblastového růstového faktoru (FGF) na jeho příbuzný receptor, který slouží jako hlavní regulátor homeostázy fosfátů (8). Nízké hladiny klotho byly nedávno zaznamenány u adolescentů s mentální anorexií (9).

Hypotéza

1. Amorfní uhličitan vápenatý (ACC) bude mít výhodu oproti uhličitanu vápenatému při zlepšování BMD u dětských pacientů s IBD se sníženou BMD.
2. Hladiny klotho v séru budou sníženy v době diagnózy IBD a po rehabilitaci hmotnosti se zvýší. Kromě toho budou hladiny klotho spojeny s hustotou kostí a aktivitou osy GH/IGF-1.

Studijní cíle

1. Porovnat účinnost suplementace amorfního vápníku a uhličitanu vápenatého na zlepšení MBD u dětí s IBD a osteopenií/osteoporózou.
2. Porovnat snášenlivost amorfního vápníku s uhličitanem vápenatým u dětí.
3. Posoudit hladiny Klotho a jejich korelaci s antropometrickými měřeními, hladinami IGF-I a Z-skóre BMD při vstupu do studie a jejím ukončení.

Experimentální design Prospektivní randomizovaná multicentrická zaslepená studie zkoušejícího, zahrnující 4 dětské gastroenterologické jednotky.

Studovaná populace - Děti ve věku 10-18 let se zánětlivými onemocněními střev (CD, UC, IBD-U), s prokázanou výchozí osteopenií nebo osteoporózou, měřeno Z-skóre bederní páteře nižším než -1,0 (mínus 1,0) Kritéria zařazení: 1 Děti 10-18 let. 2. Potvrzená diagnóza IBD 3. Schopnost polykat pilulky. 4. Osteopenie nebo osteoporóza (Z skóre páteře nižší než -1,0) na základním kostním skenu. 5. Informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení: 1. Nedostatečná funkce kostní dřeně, ledvin nebo jater. 2. Významné souběžné onemocnění. 3. Alergie na přípravky obsahující vápník nebo vitamín D.

4. Patologická hyperkalciurie. 5. Nesoulad pacienta. 6. Těhotenství.

Randomizace a kódování: Všechny stránky budou opatřeny kódovanými očíslovanými neprůhlednými obálkami. Obálky budou obsahovat kód pacienta a randomizaci do skupiny 1 nebo skupiny 2. Obálky musí být otevřeny postupně a pouze po obdržení informovaného souhlasu. Po otevření obálky nelze pacienty přerozdělit mezi léčebná ramena nebo přemístit. Všechny randomizační obálky budou uloženy na bezpečném místě a zůstanou neotevřené, dokud nebude pacient randomizován.

Zaslepení: Toto je studie zaslepená vyšetřovatelem. Po podepsání informovaného souhlasu bude subjektu předána předem zabalená krabička se všemi požadovanými léky. Zdravotní sestra nebo lékař, kteří nejsou zapojeni do studie, zodpoví dotazy a poskytnou další pokyny.

Studované léky a délka léčby:

Studovaný lék - DENSITYTM kaplety (prodávané jako Amorphical) 200 mg BID. Kontrolní medikace - Uhličitan vápenatý 600 mg jednou denně DENSITYTM poskytne společnost Amorphical. Suplementace vitaminu D – bude podávána všem pacientům podle výchozí sérové ​​hladiny a sledování, aby bylo dosaženo dostatečné hladiny.

Délka léčby - 52 týdnů.

sledování -

1. Laboratorní testy – vápník v séru, PTH, fosfor, vitamín D – na začátku a 16, 32, 52 týdnů. Vápník v moči (24 hodin) – v 0., 4., 16. a 52. týdnu léčby. Markery kostního obratu v séru a moči – na začátku a v 52. týdnu.
2. Aktivita onemocnění - PCDAI, při každé návštěvě - každých 8-12 týdnů
3. Záznamy o lécích - zejména systémové a lokální užívání steroidů
4. Spotřeba dietních mléčných výrobků a dietního vápníku bude hodnocena pomocí dotazníků - na začátku a v týdnech 16, 32, 52.
5. Compliance – hodnocena při každé návštěvě dotazováním a počítáním pilulek.
6. Minerální hustota kostí (BMD) – bude provedena na začátku a v 52. týdnu. BMD v bederní páteři (L1-L4) a kyčli bude hodnocena pomocí DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, USA). BMD bude vyjádřena v gramech na čtvereční centimetr a jako Z-skóre (tj. rozdíl mezi BMD pacienta a průměrnou BMD kontrol odpovídajících věku a pohlaví dělený směrodatnou odchylkou kontrolní skupiny). Všechny testy BMD budou provedeny v lékařském centru Sheba a interpretovány stejným lékařem, který bude zaslepený vůči užívaným lékům.

7. Hladiny Klotho a IGF-1 – získané na začátku a po 52 týdnech (Vzorky pro měření klotho a IGF-1 budou centrifugovány po dobu 15 minut při 2700 ot./min., odděleny a zmraženy při -70ºC až do použití. Hladiny Klotho budou analyzovány pomocí soupravy a-klotho ELISA (Immuno-Biological Laboratories Co, Japonsko). Souprava byla validována a široce používána pro měření hladin klotho (10,11).

   IGF-1 bude měřen chemiluminiscenční imunometrickou metodou (Immulite 2000, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA, USA).

8. Nežádoucí účinky – budou sledovány do 60. týdne.

Primární cílový ukazatel Primárním cílovým parametrem účinnosti je zlepšení kostní denzity páteře o 0,5 bodu v Z-skóre po 12 měsících.

Sekundární koncové body

1. Zlepšení kostní denzity páteře alespoň o 0,25 bodu v Z-skóre po 12 měsících.

Velikost vzorku Velikost vzorku byla vypočtena na základě předpokladu, že primárního cíle bude dosaženo u 20 % pacientů na standardním kalciu+D, suplementaci a u 40 % pacientů na studijní medikaci.

Velikost vzorku je 50 pacientů v každé paži.