非晶質カルシウムまたは市販の結晶性カルシウムで治療されたIBDの子供の骨密度

抄録 - 科学的背景 クローン病 (CD) および潰瘍性大腸炎 (UC) を含む炎症性腸疾患 (IBD) は、再発および寛解エピソードによって定義される消化管の慢性障害です。 IBD の関連する併存疾患の 1 つは、骨密度 (BMD) の低下です。 最近の研究では、CD の子供の 43% ～ 46% が診断時の BMD z スコア <_1 SD (1.2) であり、IBD の治療中に BMD が改善しなかったことが報告されています。 慢性炎症は、複数のメカニズムにより、IBD の子供の骨格筋の健康に悪影響を及ぼします。 新たなデータは、これらの患者の脊椎骨折のリスクが高いことを示唆しています (3)。 縦断研究では、IBD の子供は、ベースライン時と 2 年後の腰椎 (LS) の平均 BMD z スコアが有意に低かった。 減少は UC と CD で発生し、フォローアップ中にどちらも z スコアを改善しませんでした (4)。

骨粗鬆症と診断された、またはそのリスクがある患者は定期的にカルシウム栄養補助食品を摂取していますが、BMD 維持、骨量減少の予防、または骨折リスクの軽減への貢献は疑わしいものです。 淡水ザリガニは、熱力学的に不安定で非常にまれなバイオミネラライズされた炭酸カルシウムの多形体である非晶質炭酸カルシウム (ACC) に依存しており、外骨格およびそれらの一時的な貯蔵器官である胃石の主要ミネラルとして利用されています。 前臨床試験では、他のカルシウム補給と比較して、ACC を投与されたラットのカルシウムの消化管バイオアベイラビリティ、骨吸収および保持が増加することが明らかになりました。 骨損失の防止、骨の形成および骨の機械的強度の維持に対するACCの有益な効果は、卵巣摘出ラットモデルでも実証されました。 13 人の閉経後の女性によって実施された臨床研究では、炭酸カルシウムと比較して、ACC によるカルシウムの胃腸でのバイオアベイラビリティが 2 倍増加することが明らかになりました (5,6)。 α-Klotho (klotho) は、切断され脱落して循環ホルモンとして作用することができる膜貫通タンパク質であり (7)、線維芽細胞増殖因子 (FGF) がその同族受容体に結合するための必須補因子であり、主要な役割を果たします。リン酸ホメオスタシスの調節因子 (8)。 最近、神経性食欲不振症の青年で低クロトーレベルが認められました (9)。

仮説

1. 非晶質炭酸カルシウム (ACC) は、BMD が低下した小児 IBD 患者の BMD を改善する点で、炭酸カルシウムよりも優れています。
2. 血清クロトーレベルは、IBD 診断時に減少し、体重のリハビリ後に増加します。 さらに、クロトー レベルは、骨密度および GH/IGF-1 軸の活性と関連付けられます。

研究の目的

1. IBDおよび骨減少症/骨粗鬆症の小児におけるMBD改善に対する非晶質カルシウムと炭酸カルシウムの補給の有効性を比較すること。
2. 小児における無定形カルシウムと炭酸カルシウムの忍容性を比較すること。
3. 研究の開始時および完了時に、Klotho レベルおよびそれらと人体計測測定値、IGF-I レベル、および BMD Z スコアとの相関関係を評価する。

実験計画 4 つの小児消化器病棟を含む前向き無作為化多施設研究者盲検試験。

研究対象 - 炎症性腸疾患 (CD、UC、IBD-U) の 10 ～ 18 歳の小児で、ベースラインで骨減少症または骨粗鬆症が証明されており、腰椎の Z スコアが -1.0 (マイナス 1.0) 未満である 包含基準: 1 . 10～18歳のお子様。 2. IBD の確定診断 3. 丸薬を飲み込める。 4.ベースライン骨スキャンでの骨減少症または骨粗鬆症（脊椎Zスコアが-1.0未満）。 5. インフォームドコンセント。

除外基準: 1. 不十分な骨髄、腎機能または肝機能。 2.重大な併発疾患。 3.カルシウムまたはビタミンD製剤に対するアレルギー。

4. 病的高カルシウム尿症。 5. 患者の不遵守。 6. 妊娠。

無作為化とコーディング: すべてのサイトには、コード化された番号付きの不透明な封筒が提供されます。 封筒には、患者コードと、グループ 1 またはグループ 2 への無作為化が含まれます。封筒は、インフォームド コンセントが得られた後にのみ、順番に開封する必要があります。 患者を治療アーム間で再分配したり、封筒を開封した後に再割り当てしたりすることはできません。 すべてのランダム化封筒は安全な場所に保管され、患者がランダム化されるまで開封されません。

盲検化: これは研究者が盲検化した研究です。 インフォームドコンセントが署名された後、必要なすべての薬が入った事前に梱包された箱が対象に与えられます。 研究に関与していない看護師または医師が質問に対処し、さらなる指示を提供します。

治験薬と治療期間：

治験薬 - DENSITYTM カプレット (Amorphical として販売) 200 mg BID。 対照薬 - 炭酸カルシウム 600 mg 1 日 1 回 DENSITYTM は Amorphical 社から提供されます。 ビタミン D 補給 - 十分なレベルを達成するために、ベースラインの血清レベルとフォローアップに従って、すべての患者に投与されます。

治療期間 - 52週間。

モニタリング -

1. 臨床検査 - 血清カルシウム、PTH、リン、ビタミン D - ベースライン時、および 16、32、52 週。 尿中カルシウム (24 時間) - 治療の 0、4、16、52 週目。 血清および尿の骨代謝回転マーカー - ベースラインおよび 52 週。
2. 疾患活動性 - PCDAI による、各来院時 - 8 ～ 12 週間ごと
3. 投薬記録 - 特に全身および局所ステロイド使用
4. 食事 - 乳製品および食事中のカルシウム消費量は、ベースライン時、および 16、32、52 週目にアンケートによって評価されます。
5. コンプライアンス - 訪問ごとに、質問と錠剤の数によって評価されます。
6. 骨塩密度 (BMD) - ベースラインおよび 52 週目に実施されます。 腰椎 (L1-L4) と股関節の BMD は、DXA (Lunar Prodigy; GE Medical Systems, Madison, WI, USA) を使用して評価されます。 BMD は、1 平方センチメートルあたりのグラム数と Z スコア (つまり、患者の BMD と、年齢および性別が一致した対照群の平均 BMD との差を対照群の標準偏差で割ったもの) で表されます。 すべての BMD テストは、シェバ医療センターで実施され、同じ医師によって解釈されます。

7. クロトーおよび IGF-1 レベル - ベースラインおよび 52 週で取得 (クロトーおよび IGF-1 測定用のサンプルは、2700 rpm で 15 分間遠心分離し、分離し、使用するまで -70ºC で凍結します。 α-クロトーELISAキット(免疫生物研究所、日本)を用いてクロトーレベルを分析する。 このキットは検証済みで、klotho レベルの測定に広く使用されています (10,11)。

   IGF-1は、化学発光免疫測定法（Immulite 2000、Siemens Medical Solutions Diagnostics、ロサンゼルス、カリフォルニア州、米国）によって測定されます。

8. 有害事象 - 60週まで追跡されます。

主要評価項目 主要な有効性評価項目は、12 か月後の脊椎骨密度の Z スコアの 0.5 ポイントの改善です。

二次エンドポイント

1. 脊椎の骨密度が 12 か月後に Z スコアで少なくとも 0.25 ポイント改善。

サンプルサイズ サンプルサイズは、主要評価項目が、標準的なカルシウム+D、サプリメントの患者の 20%、および治験薬の患者の 40% で達成されるという仮定に基づいて計算されました。

サンプルサイズは、各アームで 50 人の患者です。